Modulowanie sieci mózgowych związanych z deficytami poznawczymi w chorobie Parkinsona

Modulowanie sieci mózgowych związanych z deficytami poznawczymi w chorobie Parkinsona

Streszczenie

Nieprawidłowa ekspresja sieci mózgowej w PD jest stosunkowo dobrze scharakteryzowana. Badania neuroobrazowania rzuciły światło na neuronalne mechanizmy deficytów poznawczych w chorobie Parkinsona i dostarczyły potencjalnego celu terapeutycznego dla nieinwazyjnych technik stymulacji mózgu. Kilka grup badawczych przetestowało skuteczność tDCS w poprawie funkcji poznawczych w PD. Chociaż wszystkie badania (7) wykazały potencjał, parametry stymulacji należy dokładniej zrozumieć i zoptymalizować, aby były przydatne w warunkach klinicznych. Użycie neuroobrazowania w połączeniu z tDCS jest uzasadnione i może pomóc zarówno w identyfikacji celu, jak i ocenie wyników przyszłych badań nad tDCS.

Wcześniejsze badania neurofizjologiczne i badania symulacyjne dostarczyły ważnych informacji na temat potencjalnych mechanizmów leżących u podstaw skutków tDCS, jednak nie uwzględniono w pełni jego skutków w całym układzie mózgowym. W badaniach stymulacji mózgu w zaburzeniach neurodegeneracyjnych cel stymulacji jest zwykle określany na podstawie nieprawidłowego metabolizmu, przepływu krwi, odpowiedzi hemodynamicznej wywołanej zadaniem lub funkcjonalnej łączności. Intuicyjnie, naukowcy często ustawiają elektrody tak, aby zmaksymalizować przepływ prądu w wybranych obszarach mózgu. Jednak wcześniejsze badania FDG PET sugerowały, że zmiany metaboliczne wywołane przez tDCS nie ograniczają się do obszaru docelowego, a bardziej znaczące efekty obserwuje się w odległych obszarach mózgu. Należy zauważyć, że ekspresja objawów PD nie jest również ograniczona do regionalnych nieprawidłowości w pojedynczym regionie mózgu, ale wiąże się z zakłóceniem w całym obwodzie. Dlatego skutki tDCS muszą być badane na całym mózgu jako systemie sieciowym. Dalsze badania kliniczne z wykorzystaniem tDCS w połączeniu z technikami obrazowania mózgu in vivo są uzasadnione, aby pogłębić naszą wiedzę i odkryć metody leczenia deficytów poznawczych w PD.

Cały artykuł dotyczący skuteczności leczenia terapią tDCS ma 10 stron i można go przeczytać w Centrum.

Tło

Choroba Parkinsona (PD) jest drugą co do częstości chorobą neurodegeneracyjną i charakteryzuje się objawami bradykinezji, akinezji, drżenia w spoczynku, upośledzonej postawy i równowagi, zaburzeń chodu i utraty automatycznych ruchów. Prawie wszyscy pacjenci z PD doświadczają z czasem objawów niemotorycznych i zaburzeń niemotorycznych. Techniki obrazowania mózgu, takie jak funkcjonalne obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (fMRI), dostarczyły przydatnych informacji na temat PD, a dzięki najnowszym postępom technologicznym metody te pozwalają nam lepiej zrozumieć wpływ PD na mózg.

Badania neuroobrazowe wykazały związek między objawami motorycznymi parkinsonizmu a różnymi zmianami neurofizjologicznymi. Na przykład zwyrodnienie dopaminergiczne skorupy (np. zmniejszone wiązanie transportera dopaminy) i przestrzenny model metabolizmu glukozy w korze i pod korą (np. zmniejszony metabolizm w obszarach przedruchowych i ciemieniowo-potylicznych oraz zwiększony metabolizm w skorupie, gałce bladej, wzgórzu, moście, móżdżku i obszarze czuciowo-ruchowym). Zmniejszenie objętości istoty szarej w prążkowiu, a także w obszarach pozaprążkowych, w tym w płacie skroniowym, ciele migdałowatym, zakręcie kątowym, zakręcie środkowym potylicznym, zakręcie wrzecionowatym, górnym zakręcie czołowym, przednim zakręcie obręczy i wyspie, było konsekwentnie opisywane w badaniach morfometrii opartej na wokselach w PD (metaanaliza, patrz Xu i in., 2020). Parkinsonowskie zaburzenia poznawcze przypisuje się zmianom, takim jak ogoniaste zwyrodnienie dopaminergiczne, zmniejszony metabolizm glukozy w obszarach przedczołowych, atrofia hipokampu i zmiany dyfuzyjne istoty białej (np. nieprawidłowe zmienne obrazowania tensora dyfuzji w obustronnych obszarach czołowych, ciemieniowych, skroniowych i hipokampie). Postępy w podejściach do analizy sieciowej ujawniły nieprawidłowości funkcjonalne odpowiadające zaburzeniom poznawczym pacjentów. FMRI w stanie spoczynku i pozytonowa tomografia emisyjna (PET) wyjaśniają te zmiany, pokazując, gdzie przestrzenne sieci mózgowe są definiowane odpowiednio przez synchroniczną fluktuację sygnału fMRI w czasie i odpowiednio grupowe zróżnicowanie we wzorcu metabolizmu glukozy u każdego osobnika. Co ciekawe, dowody oparte na fMRI sieci specyficznych dla PD i FDG-PET były topograficznie podobne. Normalizacja nieprawidłowej ekspresji sieci mózgowej została powiązana ze złagodzeniem objawów u pacjentów z PD, a modulowanie nieprawidłowej organizacji sieci mózgowej zostało zaproponowane jako alternatywny cel rozwoju nowatorskiego leczenia.

Ogólnie rzecz biorąc, metody modulacji sieci mózgowej w przypadku PD można podzielić na dwie główne grupy.

(1)

Interwencje farmakologiczne, takie jak lewodopa i agoniści dopaminy, są zwykle dostosowane do objawów motorycznych. Wpływ zastępczej terapii dopaminowej na procesy poznawcze w przebiegu PD jest nieco kontrowersyjny, ponieważ poprawia pewną domenę poznawczą (np. funkcje wykonawcze), jednocześnie osłabiając kontrolę impulsów, co zapoczątkowało hipotezę o odwróconym kształcie litery U – dawka terapii dopaminowej zoptymalizowana pod kątem łagodzenia objawów motorycznych może przedawkować prążkowie brzuszne, gdzie unerwienie dopaminergiczne jest względnie oszczędzane w PD. Niedawne badania epidemiologiczne sugerują, że patologie deficytów poznawczych występujących w PD można dalej podzielić na dwie kategorie: dopaminergiczną i niedopaminergiczną. Zwyrodnienie dopaminergiczne jest często związane z upośledzeniem funkcji wykonawczych i nieprawidłowościami w obwodzie czołowo-prążkowanym i jest odpowiedzialne za łagodne upośledzenie funkcji poznawczych. Objawy te na ogół dobrze reagują na zastępczą terapię dopaminową. Z drugiej strony deficyty uwagi i wzrokowo-przestrzenne są niezależne od dopaminy i są związane z bardziej tylnym obszarem mózgu. Obecność tych objawów jest czynnikiem ryzyka późniejszego rozwoju demencji. Te niedopaminergiczne objawy poznawcze zwykle reagują na inhibitory cholinoesterazy, które są często przepisywane w celu leczenia objawów związanych z chorobą Alzheimera (AD). Niemniej jednak mechanizmy leżące u podstaw terapii dopaminergicznych i terapii przeciw AD nie są w pełni poznane, a ich kliniczne korzyści są ograniczone.

(2)

Techniki stymulacji mózgu wykorzystują energię elektryczną do ułatwiania lub tłumienia / hamowania określonych czynności mózgu w regionie i można je podzielić na podejścia inwazyjne i nieinwazyjne. Najczęstszą formą leczenia inwazyjnego jest głęboka stymulacja mózgu (DBS), w której prąd może być dostarczany bezpośrednio przez elektrody wszczepione w obszar podkorowy. Technika DBS jest szeroko stosowana w celu złagodzenia objawów motorycznych.

Jednak wcześniejsze badania donosiły o pogorszeniu objawów poznawczych po DBS, a zatem pacjentom z deficytami poznawczymi nie zaleca się otrzymywania DBS. Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) i przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) to dwie najczęstsze nieinwazyjne techniki modulacji mózgu. Tradycyjnie TMS był bardziej preferowanym narzędziem badawczym, ze względu na jego zogniskowanie stymulacji. Cewka magnetyczna jest utrzymywana nad anatomicznym obszarem docelowym, a obszar mózgu dotknięty przez TMS indukowany prądem wirowym szacuje się na 1–2 cm2. Konwencjonalny tDCS nie ma tego zogniskowania. Zazwyczaj dwie nasączone solą fizjologiczną gąbki (12–20 cm2) i elektrody tDCS są mocowane na skórze głowy nad docelowym obszarem mózgu oraz w miejscu kontrolnym (często wybranym arbitralnie, np. kontralateralny obszar nadoczodołowy). Dlatego też bardzo duży rejon mózgu pomiędzy dwiema gąbkami jest dotknięty losowo. W rezultacie istnieją bardziej obszerne przeglądy piśmiennictwa dotyczące stosowania TMS w modulacji sieciowej choroby Parkinsona, z kolei mniej znanych jest dotyczących tDCS. Na dzień 17 listopada 2020 r. wyszukanie w PubMed „przezczaszkowej stymulacji magnetycznej sieci obrazowania w Parkinsoniepokazało 12 artykułów przeglądowych, a wyszukanie hasła „przezczaszkowa stymulacja prądem stałym sieci obrazowania w Parkinsoniepokazało 3 artykuły przeglądowe.

W tym przeglądzie skupiliśmy się na zastosowaniu tDCS do przywracania nieprawidłowości w sieci mózgowej związanej z deficytami poznawczymi w PD. Bezpieczeństwo tDCS zostało ocenione i udokumentowane w innym miejscu (Bikson i in., 2016). Skuteczność kliniczna tDCS została z powodzeniem oceniona w różnych stanach neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera i łagodne zaburzenia poznawcze (MCI), zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD), depresja i objawy ruchowe w chorobie Parkinsona, a także w zdrowej pamięci roboczej. Struktura tego przeglądu jest podzielona na trzy sekcje. Najpierw przedstawiamy krótki przegląd nieprawidłowości sieci metabolicznej mózgu w PD. Następnie przedstawiamy potencjalne mechanizmy leżące u podstaw tDCS. Następnie przedstawiamy przegląd publikacji, w których zastosowano tDCS w celu poprawy zaburzeń poznawczych w PD. Wreszcie, zajmujemy się ograniczeniami istniejących badań i sugerujemy potencjalne przyszłe ścieżki terapeutyczne badań tDCS w przypadku deficytu poznawczego w PD.

Nieprawidłowości sieci mózgowej w PD

Analiza sieci jest stosunkowo niedawno spopularyzowanym podejściem do badania danych z funkcjonalnego obrazowania mózgu pod kątem nieprawidłowości obwodów w chorobach neurodegeneracyjnych. Moeller i in. (1994) opracowali unikalną strategię, skalowane modelowanie podprofilów (SSM), aby zbudować przestrzennie rozproszone sieci mózgowe na podstawie źródeł zmienności połączonych techniką analizy głównych składowych (PCA). SSM / PCA jest szeroko stosowany w badaniach przestrzennych wzorców kowariancji odpowiadających określonym stanom chorobowym przy użyciu różnych technik funkcjonalnego obrazowania mózgu. Na przykład przestrzenna analiza kowariancji na podstawie obrazów FDG-PET w stanie spoczynku pozwoliłaby nam odkryć regionalne zmiany metaboliczne odpowiadające objawom motorycznym i poznawczym u osób z PD.

PCA to szeroko stosowana technika przetwarzania sygnałów, która zmniejsza wymiarowość danych bez dużej utraty informacji. PCA identyfikuje główne komponenty (PC) i klasyfikuje je według uwzględnionych wariancji (VAF). Na przykład, jeśli VAF dla PC wynosi mniej niż 5%, można go pominąć. W skrócie, PC są wektorami własnymi wynikającymi z rozkładu wartości osobliwych macierzy kowariancji (region × region u wszystkich badanych). A zatem, jeśli połączy się dwie odrębne grupy (np. chorych vs. zdrowych kontrolnych) i jeśli choroba w wystarczającym stopniu wpływa na ogólny wzorzec metaboliczny mózgu, SSM / PCA może scharakteryzować związany z chorobą wzorzec kowariancji metabolicznej mózgu, który różnicuje te dwie grupy. Zazwyczaj próba licząca 10–30 osób na grupę jest wystarczająca do uzyskania stabilnego wzoru kowariancji FDG-PET mózgu związanego z chorobą.

Podejście SSM / PCA nie tylko wychwytuje najbardziej rozróżniające cechy między grupami, ale umożliwia także ilościowe określenie, w jakim stopniu wzór metaboliczny w mózgu jednostki przypomina patologiczny wzorzec metaboliczny mózgu. Wynikowe rezultaty wskazują, jak bardzo dana osoba wyraża tę konfigurację związaną z chorobą (tj. jak bardzo mózg „wygląda” jak klasyczny mózg z chorobą Parkinsona). Dobrze scharakteryzowany wzorzec kowariancji metabolicznej związanej z PD (PDRP) jest pierwszym PC uzyskanym w wyniku SSM / PCA na zbiorczej grupie 33 pacjentów z PD i 33 osób z dobranej wiekowo zdrowej grupy kontrolnej. PDRP charakteryzuje się przestrzennie zwiększoną aktywnością metaboliczną w gałce bladej, wzgórzu, moście i móżdżku, której towarzyszy zmniejszony metabolizm w korze przedruchowej, dodatkowej korze ruchowej (SMA) i obszarach ciemieniowych. Oceny przedmiotowe PDRP zostały wykorzystane jako informacyjny biomarker / pomiar do monitorowania / śledzenia progresji związanej z systemem, oceny nowych strategii leczenia i identyfikacji populacji wysokiego ryzyka.

Wyniki PDRP są skorelowane z wiązaniem transportera dopaminy w prążkowiu i częstotliwością odpalania neuronów podwzgórza. Terapia zastępcza dopaminą oraz głęboka stymulacja mózgu zarówno podwzgórza, jak i gałki bladej, odwróciła ekspresję PDRP. Leczenie lewodopą obniżyło metabolizm w korze czuciowo-ruchowej, robaku móżdżku, lewej gałce bladej i wzgórzu brzusznym, natomiast zwiększyło metabolizm w korze przedczołowej (BA 10, 11), prawej półkuli móżdżku i przedkliniku (BA 7) w PD. Niedawna analiza teorii grafów ujawniła, że hipermetaboliczne zwoje podstawy mózgu są rdzeniem patologicznej konfiguracji sieci mózgowej związanej z PD, podczas gdy hipermetaboliczny móżdżek tworzy oddzielną podsieć odrębną od mostów. Badania te łącznie sugerują, że modulacja sieciowa PDRP może być istotnym drugorzędnym celem prób terapii profilaktycznej i / lub modyfikującej chorobę.

Podczas gdy wyniki PDRP były powiązane z ogólną progresją choroby i nasileniem objawów motorycznych, drugi PC wyników SSM / PCA był powiązany z wydajnością poznawczą pacjentów z PD. Wzorzec poznawczy związany z PD (PDCP) jest zatem archetypem charakteryzującym PD z dysfunkcją poznawczą. Przestrzennie PDCP charakteryzuje się zwiększoną aktywnością metaboliczną w korze móżdżku i jądrach zębatych oraz zmniejszoną aktywnością w środkowej części czołowej i ciemieniowej. Wyniki ekspresji PDCP korelują z wydajnością poznawczą w zakresie uczenia się werbalnego i funkcji wykonawczych, a ekspresja PDCP wzrasta stopniowo wraz ze spadkiem funkcji poznawczych. Podobną topograficzną sieć mózgu zidentyfikowano za pomocą fMRI w stanie spoczynku i technik uczenia maszynowego (fPDRP). Chociaż zarówno poziomy ekspresji PDRP, jak i PDCP (tj. wyniki osobników) wykazały liniową korelację z czasem trwania objawów, PDRP wykazywał szybszą progresję w porównaniu z PDCP w dłuższym okresie obserwacji.

Wyniki PDCP były skorelowane z ogoniastym wiązaniem transportera dopaminy i były skorelowane ze zmianami funkcji poznawczych w PD wywołanymi przez lewodopę. Niedawna analiza teorii grafów wykazała, że prawa grzbietowo-boczna kora przedczołowa (DLPFC) jest najbardziej „wrażliwym” regionem związanym z konfiguracją PDCP (rys. 1). Oczekuje się zatem, że stymulacja mózgu zarówno prawego górnego, jak i środkowego zakrętu czołowego odwróci ekspresję PDCP u pacjentów poprzez normalizację przepływu informacji w sieci PDCP. Te regiony mózgu, często określane jako DLPFC, są tradycyjnie postrzegane jako rdzeń dysfunkcji poznawczych PD i dlatego są wybierane jako cel we wcześniejszych badaniach stymulacji mózgu.

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS)

Prąd elektryczny (zwykle między 1 a 2 mA) w terapii tDCS jest doprowadzany przez elektrody gąbkowe (tj. elektrody anodowe i katodowe do zwiększania i zmniejszania pobudliwości neuronów powyżej zamierzonego celu korowego), o rozmiarach wahających się od 15 do 80 cm2, celem modulacji potencjału błony neuronalnej. Czas stymulacji waha się od 7,5 do 30 minut, przy czym najczęściej stosowany protokół stymulacji trwa 20 minut. Tradycyjny model mechanizmów leżących u podstaw ostrych skutków tDCS jest stosunkowo prosty. Jeśli zastosowana zostanie stymulacja anodowa, błona neuronalna ulegnie depolaryzacji – w ten sposób przy mniejszym ładunku ujemnym docelowe neurony są łatwiej pobudliwe, a spontaniczna aktywność wzrasta. Jeśli stosowana jest stymulacja katodowa, błony neuronalne ulegają hiperpolaryzacji – zwiększając w ten sposób próg wejścia niezbędny do osiągnięcia progu odpalania neuronu. Neurony docelowe są w tym przypadku trudniej pobudliwe, a ich aktywność spontaniczna spada.

Należy zauważyć, że badania modelowe sugerują, że efekt tDCS może różnić się w zależności od topografii powierzchni kory, tj. ta sama stymulacja anodowa może depolaryzować lub hiperpolaryzować w zależności od tego, czy cel znajduje się w zakręcie, czy w bruzdach, co może wyjaśniać dużą indywidualną zmienność odpowiedzi na leczenie tDCS. Ponadto, poprawy poznawczej obserwowanej po zastosowaniu tDCS nie można po prostu przypisać „większej aktywności, lepszemu funkcjonowaniu neuronów” – zarówno depolaryzacja, jak i hiperpolaryzacja mogą wymagać interpretacji jako „szum neuronowy”, czyli zmieniony stan normalnego (lub optymalnego) środowiska mózgu. Badania modelowania komputerowego w neuronauce z wykorzystaniem rezonansu stochastycznego sugerują, że pewien poziom szumu neuronowego może rzeczywiście poprawić wydajność poznawczą. Ze względu na tę złożoność, zależność między biegunowością tDCS a kierunkiem zmiany pobudliwości (wzrost lub spadek) jest często określana na podstawie empirycznych obserwacji ograniczonych eksperymentów.

Efekt następczy jest jeszcze bardziej skomplikowany. Zależy on zarówno od aktywności synaptycznej glutaminergicznej, jak i GABAergicznej, a także neuromodulatorów, w tym dopaminy, adenozyny, serotoniny i acetylocholiny. Efekt nie ogranicza się do regionów docelowych, ale wpływa również na odległe, połączone regiony, a także na pętlę sprzężenia zwrotnego. Podczas gdy leżące u podstaw interakcje neuronalne są skomplikowane, na ogół kierunek efektu następczego jest zgodny z efektem ostrym, tj. stymulacja anodowa zwykle zwiększa pobudliwość neuronalną, podczas gdy stymulacja katodowa ją zmniejsza.

Większość badań neurofizjologicznych badających mechanizmy leżące u podstaw tDCS opiera się na stymulacji kory ruchowej. Chociaż znacznie poszerzyło to naszą wiedzę, odkrycia te są często nieprzenoszalne do innych regionów korowych. Kora przedczołowa jest jednym z najczęściej wybieranych obszarów poprawy funkcji poznawczych. Wobec braku dogodnych badań neurofizjologicznych, takich jak obserwacja wielkości potencjału wywołanego ruchem, połączone badania obrazowania mózgu i tDCS mogą w wystarczającym stopniu potwierdzić potencjalne zastosowanie tDCS jako narzędzia terapeutycznego i wyjaśnić jego podstawowe mechanizmy. Jednak największym wyzwaniem jest to, że protokół stymulacji nie jest zoptymalizowany. Terapeutyczne zastosowanie tDCS wymaga kilku tygodni, aby osiągnąć efekty. Dlatego nie jest możliwe zaprojektowanie badania optymalizacyjnego z pełną baterią neuropsychologiczną jako zmienną wyniku. Ponieważ zapisy neurofizjologiczne nie są dostępne dla obszarów przedczołowych, naukowcy często muszą wybrać zastępczy test poznawczy, aby zmierzyć ostry efekt tDCS, opierając się na założeniu, że protokół stymulacji, który maksymalizuje efekt ostry, może być również skuteczny, gdy jest stosowany przez dłuższy czas.

Wpływ tDCS na sieci poznawcze

Na dzień 28 listopada 2020 r. zidentyfikowano 7 badań klinicznych, w których zbadano wpływ tDCS na funkcje poznawcze w PD (słowa kluczowe wyszukiwania PubMed: „choroba Parkinsona”, „sieć mózgowa”, „przezczaszkowa stymulacja prądem stałym”, „tDCS”, „funkcjonalne obrazowanie mózgu”, „poznawcze”. We wszystkich badaniach DLPFC był stymulowany przez 20–25 minut przy natężeniu 2 mA z pozycją anody w obszarze docelowym. W trzech badaniach badano natychmiastowy efekt pojedynczej sesji tDCS, podczas gdy efekty powtarzanych sesji (10-16 sesji w ciągu 2-4 tygodni) oceniano w czterech badaniach. Ogółem pięć z siedmiu badań wykazało statystycznie istotną poprawę funkcji poznawczych po leczeniu tDCS na DLPFC. W tylko jednym badaniu nie stwierdzono żadnych zmian, a odnotowano pogorszenie zdolności poznawczych. Wyniki tych badań podsumowano w tabeli 1.

Autor i rok

Liczba badanych

Wiek (lata)

Grupa z PD

MMSE

Leki przeciwparkinsonowskie

Cel anatomiczny

Intensywność (mA)

Czas trwania (min)

Liczba sesji

Wyniki kliniczne

Boggio i in. (2006)

18

61.1

MCI

24.4

Odstawienie 12 h przed

L-DLPFC, M1, pozorowana

1 vs. 2

20

pojedyncza

Poprawa pamięci roboczej po 2 mA na L-DLPFC

Pereira i in. (2013)

16

61.5

MCI-NC

27.7

Tak

L-DLPFC, L-TPC

2

20

pojedyncza

Poprawa w zadaniu płynności fonemicznej

Doruk i in. (2014)

18

61.0

NC

29.2

Tak

L-DLPFC, R-DLPFC, pozorowana

2

20

10 sesji w 2 tyg.

Poprawa w Zadaniu tworzenia szlaków B i funkcjach wykonawczych po leczeniu i po obserwacji

Biundo i in. (2015)

16

71.1

MCI

Brak danych

Tak

L-DLPFC, pozorowana

2

20

16 sesji w 4 tyg.

Pogorszenie funkcji wykonawczych i uwagi i pamięci po leczeniu, poprawa pamięci po obserwacji

Manenti i in. (2016)

20

69.0

MCI-NC

Brak danych

Tak

L-DLPFC, R-DLPFC, pozorowana

2

25

10 sesji w 2 tyg.

Poprawa poznawcza po leczeniu i po obserwacji

Manenti i in. (2018)

22

64.0

MCI-NC

Brak danych

Tak

L-DLPFC, pozorowana

2

25

10 sesji w 2 tyg.

Poprawa poznawcza i redukcja objawów depresji

Lau i in. (2019)

10

62.7

MCI

26.2

Tak

L-DLPFC, pozorowana

2

20

pojedyncza

Bez zmian

Tabela 1. Lista badań badających wpływ tDCS na deficyty poznawcze w chorobie Parkinsona. L-DLPFC – lewa grzbietowo-boczna kora przedczołowa, R-DLPFC – prawa grzbietowo-boczna kora przedczołowa, M1-lewa pierwszorzędowa kora ruchowa, L-TPC – lewa skroniowo-ciemieniowa kora, MCI – łagodne zaburzenia poznawcze, MMSE – test ‘Mini mental state’, NC – normalne funkcje poznawcze

 

Boggio i in. (2006) ocenili wydajność pamięci roboczej u 18 uczestników z PD (12 mężczyzn i 6 kobiet, w wieku 45–71 lat, średni wiek = 61,1 lat, MMSE = 24,4 ± 3,1). Leki przeciwparkinsonowskie, takie jak lewodopa lub agonista dopaminergiczny, wstrzymano na co najmniej 12 godzin przed eksperymentem. Pacjenci wykonywali zadania typu 3-back na pamięcią roboczą podczas anodowego tDCS zastosowanego na pierwszorzędowej korze ruchowej (M1) i lewej DLPFC. Efekty różnej intensywności stymulacji (1 vs. 2 mA) porównano ze stymulacją pozorowaną. Stymulacja DLPFC po lewej stronie (anodowa; 2 mA) znacznie poprawiła wydajność pamięci roboczej (tj. zwiększyła liczbę prawidłowych odpowiedzi oraz zmniejszyła fałszywe alarmy i czas odpowiedzi), czego nie obserwowano, gdy podawano 1 mA tDCS.

W innym badaniu krzyżowym (Pereira i in., 2013) pojedyncza sesja tDCS połączona z fMRI została wykorzystana do modulacji sieci mózgowych związanych z funkcjami werbalnymi u 16 pacjentów z PD (7 mężczyzn i 9 kobiet, średni wiek = 61,5 ± 9,9 lat, MMSE = 27,7 ± 2,1). W tym celu autorzy porównali wpływ tDCS na lewą DLPFC z lewą korą skroniowo-ciemieniową (TPC). Stymulacja DLPFC po lewej stronie (w porównaniu do stymulacji TPC po lewej stronie) poprawiła funkcje werbalne i fonemiczne (tj. zwiększona liczba słów wytwarzanych przez badanego w odpowiedzi na list). Lewa grupa ze stymulacją DLPFC wykazała zwiększoną funkcjonalną łączność w sieciach mózgowych związanych z zadaniami (tj. zakręcie czołowym przyśrodkowym, zakręcie obręczy tylnej, obustronnym płacie ciemieniowym, parahipokampie, płacie ogoniastym, móżdżku i dolnych obszarach zakrętu czołowego) podczas wykonywania zadania werbalnego. Stwierdzili również, że młodsi pacjenci mieli lepsze odpowiedzi na terapię tDCS niż starsi pacjenci, co wskazuje, że wiek należy uznać za ważną współzmienną w badaniach nad tDCS. U pacjentów z chorobą Parkinsona nie zaobserwowano żadnych istotnych korelacji między wydajnością płynności fonemicznej lub semantycznej po DLPFC / TPC tDCS a dobowymi dawkami dopaminergicznymi. Odwrotnie, w innym badaniu (Lau i in., 2019) nie zaobserwowano poprawy w zakresie wzrokowej pamięci roboczej ani emocjonalnej wydajności w zadaniu „idź / nie idź” po pojedynczej sesji tDCS nad lewą DLPFC u 10 pacjentów z PD (5 mężczyzn i 5 kobiet, w wieku 56–78 lat, średni wiek = 62,7 ± 6,6, MMSE = 26,2 ± 0,40).

W czterech badaniach oceniano wpływ powtarzanych sesji tDCS na funkcje poznawcze w PD. We wszystkich tych badaniach zastosowano tDCS nad DLPFC przy natężeniu 2 mA, ze zmienną dawką stymulacji (10–16 sesji; 20–25 min na sesję).

Doruk i in. (2014) wykorzystali kompleksową baterię testów do oceny natychmiastowych i długoterminowych efektów (np. po 1-miesięcznej obserwacji) u 18 pacjentów z PD (12 mężczyzn i 6 kobiet, w wieku 40–71 lat, średni wiek = 61,0 ± 8,0, MMSE = 29,2 ± 0,30). Ukończono dziesięć sesji anodowego tDCS (prawostronny DLPFC vs. lewy DLPFC vs. pozorowana stymulacja) i mierzono funkcje poznawcze, objawy depresji i funkcje motoryczne u pacjentów. Obie grupy z aktywną stymulacją wykazały znaczną poprawę funkcji wykonawczych (tj. w Testach tworzenia szlaków A i B, Testach sortowania kart Wisconsin, uczeniu się klasyfikacji probabilistycznej, testach pamięci roboczej i Teście Stroopa) pod koniec leczenia i po 1 miesiącu obserwacji . Nie zaobserwowano żadnych znaczących efektów w zakresie nastroju (tj. Inwentarz Depresji Becka, Skala Oceny Hamiltona dla Depresji i Skala Lęku Hamiltona) lub objawów motorycznych (tj. pronacja supinacyjna, zapinanie guzików, stukanie palcami, czas chodzenia, czas reakcji i motoryczna część testu Unifed Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)).

W kolejnym badaniu (Biundo i in., 2015) na 16 pacjentach z PD z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) (14 mężczyzn i 2 kobiety, średni wiek = 71,15 ± 5,8, wykształcenie = 8,9 ± 3,7), tDCS połączono z komputerowym programem treningu poznawczego. Odkryto, że lewa stymulacja DLPFC pogorszyła uwagę / zdolności wykonawcze (oceniane na podstawie pisemnego testu kodowania) i pamięć (ocenianą za pomocą testu uczenia się historii) natychmiast po 4-tygodniowych sesjach terapeutycznych (w sumie 16 sesji), chociaż ostatecznie pamięć poprawiła się po 4 miesiącach obserwacji pacjentów z PD i MCI w porównaniu z grupą ze stymulacją pozorowaną. Nie zaobserwowano znaczących zmian w objawach motorycznych ocenianych za pomocą UPDRS III.

W połączeniu z fizjoterapią, anodowy tDCS (10 sesji w ciągu 2 tygodni; 2 mA; 25 minut na sesję) nad DLPFC (po stronie przeciwnej do strony najbardziej dotkniętej objawami motorycznymi PD) poprawił funkcje poznawcze pacjentów (ocenione przez Skalę Oceny Poznawczej i płynność werbalną) w porównaniu ze stymulacją pozorowaną u 20 pacjentów z PD (11 mężczyzn i 9 kobiet; średni wiek = 69 lat; PD-MCI, Cognitive Rating Scale (PD-CRS), łączny wynik = 65–81; PD-NC, PD-CRS> 82). Efekt ten utrzymywał się po 3 miesiącach obserwacji od ostatniej sesji. Chociaż pacjenci wykazali również poprawę w zakresie objawów motorycznych i depresyjnych, nie było znaczącej różnicy między grupami ze stymulacją rzeczywistą i pozorowaną, co wskazuje, że zmiany te mogłby być potencjalnie wywołane przez fizjoterapię.

Późniejsze badanie Manenti i in. (2018) wykorzystało 10 sesji anodowych tDCS, prowadzonych w ciągu 2 tygodni, w połączeniu ze skomputeryzowanym treningiem poznawczym u pacjentów z PD z MCI oraz pacjentów z PD z prawidłowymi funkcjami poznawczymi (12 mężczyzn i 10 kobiet, średni wiek = 64 lata; PD-MCI, PD-CRS = 65–81; 10 PD-NC, PD-CRS> 82). Stwierdzono znaczną poprawę w zakresie objawów depresyjnych (Beck Depression Inventory-II), zdolności poznawczych w języku (International Picture Naming Project oraz testy werbalnej płynności fonemicznej i semantycznej) oraz funkcji uwagi i wykonawczych (Frontal Assessment Battery, Test Wydajności Uwagi, Test Stroopa i Test tworzenia szlaków). Ta poprawa utrzymywała się po 3 miesiącach obserwacji.

Wyzwania i przyszłe kierunki

TDCS został zidentyfikowany jako ważna, prospektywna interwencja w osłabieniu funkcji poznawczych, ale w niewielu badaniach w wystarczającym stopniu zbadano jego potencjał w zakresie poprawy funkcji poznawczych w PD. Największym ograniczeniem w tych istniejących badaniach była mała liczebność próby, przeważnie nieprzekraczająca 20 osób. Małe rozmiary efektów pogłębiają sceptycyzm co do klinicznej użyteczności tDCS.

Wcześniejsze badania neurofizjologiczne i badania symulacyjne dostarczyły ważnych informacji na temat potencjalnych mechanizmów leżących u podstaw skutków tDCS, jednak nie uwzględniono w pełni jego skutków w całym układzie mózgowym. W badaniach stymulacji mózgu w zaburzeniach neurodegeneracyjnych cel stymulacji jest zwykle określany na podstawie nieprawidłowego metabolizmu, przepływu krwi, odpowiedzi hemodynamicznej wywołanej zadaniem lub funkcjonalnej łączności. Intuicyjnie, naukowcy często ustawiają elektrody tak, aby zmaksymalizować przepływ prądu w wybranych obszarach mózgu. Jednak wcześniejsze badania FDG PET sugerowały, że zmiany metaboliczne wywołane przez tDCS nie ograniczają się do obszaru docelowego, a bardziej znaczące efekty obserwuje się w odległych obszarach mózgu. Należy zauważyć, że ekspresja objawów PD nie jest również ograniczona do regionalnych nieprawidłowości w pojedynczym regionie mózgu, ale wiąże się z zakłóceniem w całym obwodzie. Dlatego skutki tDCS muszą być badane na całym mózgu jako systemie sieciowym. Nasze badanie z wykorzystaniem symulacji komputerowych wskazało na potencjalną reorganizację sieci PDCP w następstwie ukierunkowanych zakłóceń prawej DLPFC. Dalsze badania kliniczne z wykorzystaniem tDCS w połączeniu z technikami obrazowania mózgu in vivo są uzasadnione, aby pogłębić naszą wiedzę i odkryć metody leczenia deficytów poznawczych w PD.

Duża zmienność międzyosobnicza odpowiedzi na tDCS jest kolejną ważną przeszkodą w klinicznym przełożeniu technologii tDCS. Połączenie metod neuroobrazowania z ocenami neurofizjologicznymi i psychologicznymi jest konstruktywną metodą zbadania, dlaczego niektóre osoby odnoszą korzyści, a inne nie. Może to dodatkowo informować, jak zmaksymalizować korzyści tDCS dla każdej osoby. Wcześniejsze badania neuroobrazowe na zdrowych kontrolach jasno wskazywały, że efekt tDCS nie ogranicza się do obszaru docelowego. W badaniu z udziałem pacjentów z PD różne osoby wykorzystywały różne obszary mózgu podczas grania w tę samą grę wideo (Szturm i in., w druku). Aby zmaksymalizować efekty tDCS, wybrany region może wymagać spersonalizowania w celu uwzględnienia zmienności międzyosobniczej. Dlatego nie tylko korzystne, ale i konieczne jest połączenie technik neuroobrazowania z aktualnymi projektami badań tDCS, aby w pełni zrozumieć jego wpływ ogólnoustrojowy na mózg.

Praktycznie nieograniczona liczba parametrów, które można ustawić dla tDCS (np. lokalizacja stymulacji, intensywność, czas trwania, typy przebiegów i liczba sesji) już prawie uniemożliwia empiryczne określenie, który protokół może dać optymalny wynik. Ponadto optymalne parametry mogą się różnić w zależności od tego, jakie funkcje są docelowe (np. motoryczne vs. poznawcze vs. emocjonalne) i kto jest stymulowany (zmienność międzyosobnicza). Należy zainicjować dyskusję w celu wypracowania konsensusu i stworzenia spersonalizowanych wytycznych dotyczących optymalizacji w oparciu o opublikowaną literaturę, a także niepublikowane surowe dane, tak aby można było opracować model obliczeniowy do symulacji i przewidywania wyników proponowanej strategii leczenia tDCS.

Spośród 7 prac trzy badania dotyczyły długoterminowego wpływu tDCS (do 3 miesięcy) na deficyty poznawcze w PD. Należy zauważyć, że długoterminowy wpływ tDCS na mechanizmy molekularne i komórkowe mózgu może być inny niż skutki natychmiastowe lub krótkoterminowe. W natychmiastowych efektach pośredniczą głównie bezpośrednie zmiany potencjałów błonowych, takie jak stymulacja anodowa zwiększa potencjał błonowy, przyczyniając się do zwiększenia pobudliwości neuronów, podczas gdy stymulacja katodowa zmniejsza potencjał błonowy, prowadząc do zmniejszenia pobudliwości w anatomicznym obszarze docelowym. W krótkotrwałych następstwach mogą pośredniczyć neuroprzekaźniki, takie jak glutaminian, kwas gamma-aminomasłowy, dopamina, podczas gdy uważa się, że efekty długoterminowe są skorelowane ze zmianami w ekspresji genów i syntezie białek. Skutków długotrwałego tDCS nie badano bezpośrednio u ludzi. Przyszłe badania kliniczne są również potrzebne do zbadania długoterminowego wpływu leczenia tDCS na funkcje poznawcze i plastyczność mózgu w PD.

Wpływ stosowania leków na efekty tDCS to kolejny ważny aspekt, który należy wziąć pod uwagę. Na przykład, gdy różne dawki lewodopy (25, 100 i 200 mg) były podawane razem zdrowym osobom, anodowe efekty tDCS (ułatwiające) na wywołane przez TMS potencjały motoryczne (MEP; są zwiększone po anodowym tDCS) została zniesiona przy leczeniu 25 mg i 200 mg, podczas gdy została odwrócone do hamowania (tj. wielkość MEP indukowana przez TMS jest zmniejszona) przy leczeniu 100 mg. Hamujące działanie katodowego tDCS zostało również zniesione przy leczeniu lewodopą 20 mg i 200 mg, podczas gdy leczenie 100 mg nie miało na niego wpływu. Ta nieliniowa zależność między dawką lewodopy a plastycznością indukowaną przez tDCS dodatkowo komplikuje interpretację roli leków przeciw parkinsonizmowi na skutki tDCS. W większości badań nad tDCS (patrz tabela 1) nie wycofano leków przeciwparkinsonowskich, a interakcji leków z terapią tDCS nigdy nie oceniano systemowo w kontekście funkcji poznawczych w PD.

Wnioski

Nieprawidłowa ekspresja sieci mózgowej w PD jest stosunkowo dobrze scharakteryzowana. Badania neuroobrazowania rzuciły światło na neuronalne mechanizmy deficytów poznawczych w chorobie Parkinsona i dostarczyły potencjalnego celu terapeutycznego dla nieinwazyjnych technik stymulacji mózgu. Kilka grup badawczych przetestowało skuteczność tDCS w poprawie funkcji poznawczych w PD. Chociaż większość badań wykazała potencjał, parametry stymulacji należy dokładniej zrozumieć i zoptymalizować, aby były przydatne w warunkach klinicznych. Użycie neuroobrazowania w połączeniu z tDCS jest uzasadnione i może pomóc zarówno w identyfikacji celu, jak i ocenie wyników przyszłych badań nad tDCS.

Opracowano na podstawie: Beheshti I., Hyun Ko J. „Modulating brain networks associated with cognitive defcits in Parkinson’s disease”.

Bibliografia:

Alexander GE, Moeller JR. Application of the scaled subprofle model to functional imaging in neuropsychiatric disorders: a principal component approach to modeling brain function in disease. Hum Brain Mapp. 1994;2:79–94.

Antonini A, Vontobel P, Psylla M, Günther I, Maguire PR, Missimer J, Leenders KL. Complementary positron emission tomographic studies of the striatal dopaminergic system in Parkinson’s disease. Arch Neurol. 1995;52:1183–90.

Asanuma K, Tang C, Ma Y, Dhawan V, Mattis P, Edwards C, Kaplitt MG, Feigin A, Eidelberg D. Network modulation in the treatment of Parkinson’s disease. Brain. 2006;129:2667–78.

Baggio H, Sala-Llonch R, Segura B, Marti M, Valldeoriola F, Compta Y, Tolosa E, Junqué C. Functional brain networks and cognitive defcits in Parkinson’s disease. Hum Brain Mapp. 2014;35:4620–34.

Bikson M, Grossman P, Thomas C, Zannou AL, Jiang J, Adnan T, Mourdoukoutas AP, Kronberg G, Truong D, Boggio P. Safety of transcranial direct current stimulation: evidence based update 2016. Brain Stimul. 2016;9:641–61.

Biundo R, Weis L, Fiorenzato E, Gentile G, Giglio M, Schifano R, Campo MC, Marcon V, Martinez-Martin P, Bisiacchi P. Double-blind randomized trial of t-DCS versus sham in Parkinson patients with mild cognitive impairment receiving cognitive training. Brain Stimul Basic Transl Clin Res Neuro‑ modulation. 2015;8:1223–5.

Boggio PS, Fregni F, Bermpohl F, Mansur CG, Rosa M, Rumi DO, Barbosa ER, Odebrecht Rosa M, Pascual-Leone A, Rigonatti SP. Efect of repetitive TMS and fuoxetine on cognitive function in patients with Parkinson’s disease and concurrent depression. Mov Disord. 2005;20:1178–84.

Boggio PS, Ferrucci R, Rigonatti SP, Covre P, Nitsche M, Pascual-Leone A, Fregni F. Efects of transcranial direct current stimulation on working memory in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Sci. 2006;249:31–8.

Broeder S, Heremans E, Pereira MP, Nackaerts E, Meesen R, Verheyden G, Nieuwboer A. Does transcranial direct current stimulation during writing alleviate upper limb freezing in people with Parkinson’s disease? A pilot study. Hum Mov Sci. 2019a;65:142–53.

Broeder S, Nackaerts E, Cuypers K, Meesen R, Verheyden G, Nieuwboer A. tDCS-enhanced consolidation of writing skills and its associations with cortical excitability in Parkinson disease: a pilot study. Neurorehabil Neural Repair. 2019B;33:1050–60.

Bronstein JM, Tagliati M, Alterman RL, Lozano AM, Volkmann J, Stefani A, Horak FB, Okun MS, Foote KD, Krack P. Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues. Arch Neurol. 2011;68:165.

Camicioli R, Moore MM, Kinney A, Corbridge E, Glassberg K, Kaye JA. Parkinson’s disease is associated with hippocampal atrophy. Mov Disord. 2003;18:784–90.

Carbon M, Ghilardi MF, Feigin A, Fukuda M, Silvestri G, Mentis MJ, Ghez C, Moeller JR, Eidelberg D. Learning networks in health and Parkinson’s disease: reproducibility and treatment efects. Hum Brain Mapp. 2003;19:197–211.

Cirillo G, Di Pino G, Capone F, Ranieri F, Florio L, Todisco V, Tedeschi G, Funke K, Di Lazzaro V. Neurobiological after-efects of non-invasive brain stimulation. Brain Stimul. 2017;10:1–18.

Cools R, Froböse M, Aarts E, Hofmans L. Dopamine and the motivation of cognitive control. Handb Clin Neurol. 2019;163:123–43.

Das N, Spence JS, Aslan S, Vanneste S, Mudar R, Rackley A, Quiceno M, Chapman SB. Cognitive training and transcranial direct current stimulation in mild cognitive impairment: A randomized pilot trial. Front Neurosci. 2019;13:307.

De Berker AO, Bikson M, Bestmann S. Predicting the behavioral impact of transcranial direct current stimulation: issues and limitations. Front Hum Neurosci. 2013;7:613.

Doruk D, Gray Z, Bravo GL, Pascual-Leone A, Fregni F. Efects of tDCS on executive function in Parkinson’s disease. Neurosci Lett. 2014;582:27–31.

Eidelberg D. Metabolic brain networks in neurodegenerative disorders: a functional imaging approach. Trends Neurosci. 2009;32:548–57.

Eidelberg D, Moeller JR, Dhawan V, Spetsieris P, Takikawa S, Ishikawa T, Chaly T, Robeson W, Margoulef D, Przedborski S. The metabolic topography of parkinsonism. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:783–801.

Esmaeilpour Z, Shereen AD, Ghobadi-Azbari P, Datta A, Woods AJ, Ironside M, O’Shea J, Kirk U, Bikson M, Ekhtiari H. Methodology for tDCS integration with fMRI. Hum Brain Mapp. 2020;41:1950–67.

Fasano A, Daniele A, Albanese A. Treatment of motor and non-motor features of Parkinson’s disease with deep brain stimulation. Lancet Neurol. 2012;11:429–42.

Fernández-Lago H, Bello O, Mora-Cerdá F, Montero-Cámara J, Fernández-delOlmo MÁ. Treadmill walking combined with anodal transcranial direct current stimulation in Parkinson disease: a pilot study of kinematic and neurophysiological efects. Am J Phys Med Rehabil. 2017;96:801–8.

Ferreira IS, Costa BT, Ramos CL, Lucena P, Thibaut A, Fregni F. Searching for the optimal tDCS target for motor rehabilitation. J Neuroeng Rehabil. 2019;16:1–12.

Fukuda M, Mentis MJ, Ma Y, Dhawan V, Antonini A, Lang AE, Lozano AM, Hammerstad J, Lyons K, Koller WC. Networks mediating the clinical efects of pallidal brain stimulation for Parkinson’s disease: a PET study of restingstate glucose metabolism. Brain. 2001;124:1601–9.

Habeck C, Krakauer JW, Ghez C, Sackeim HA, Eidelberg D, Stern Y, Moeller JR. A new approach to spatial covariance modeling of functional brain imaging data: ordinal trend analysis. Neural Comput. 2005;17:1602–45.

Hallett M. Transcranial magnetic stimulation: a primer. Neuron. 2007;55:187–99.

Heimrath K, Brechmann A, Blobel-Lüer R, Stadler J, Budinger E, Zaehle T. Transcranial direct current stimulation (tDCS) over the auditory cortex modulates GABA and glutamate: a 7 T MR-spectroscopy study. Sci Rep. 2020;10:1–8.

Holczer A, Németh VL, Vékony T, Vécsei L, Klivényi P, Must A. Non-invasive brain stimulation in alzheimer’s disease and mild cognitive impairment—a state-of-the-art review on methodological characteristics and stimulation parameters. Front Hum Neurosci. 2020. https://doi.org/10.3389/fnhum .2020.00179.

Holtbernd F, Gagnon J-F, Postuma RB, Ma Y, Tang CC, Feigin A, Dhawan V, Vendette M, Soucy J-P, Eidelberg D. Abnormal metabolic network activity in REM sleep behavior disorder. Neurology. 2014;82:620–7.

Holtbernd F, Ma Y, Peng S, Schwartz F, Timmermann L, Kracht L, Fink GR, Tang CC, Eidelberg D, Eggers C. Dopaminergic correlates of metabolic network activity in Parkinson’s disease. Hum Brain Mapp. 2015;36:3575–85.

Horiba M, Ueki Y, Nojima I, Shimizu Y, Sahashi K, Itamoto S, Suzuki A, Yamada G, Matsukawa N, Wada I. Impaired motor skill acquisition using mirror visual feedback improved by transcranial direct current stimulation (tDCS) in patients with Parkinson’s disease. Front Neurosci. 2019;13:602.

Huang C, Eidelberg D, Habeck C, Moeller J, Svensson L, Tarabula T, Julin P. Imaging markers of mild cognitive impairment: multivariate analysis of CBF SPECT. Neurobiol Aging. 2007A;28:1062–9.

Huang C, Mattis P, Tang C, Perrine K, Carbon M, Eidelberg D. Metabolic brain networks associated with cognitive function in Parkinson’s disease. Neuroimage. 2007B;34:714–23.

Huang C, Tang C, Feigin A, Lesser M, Ma Y, Pourfar M, Dhawan V, Eidelberg D. Changes in network activity with the progression of Parkinson’s disease. Brain. 2007C;130:1834–46.

Huang C, Mattis P, Perrine K, Brown N, Dhawan V, Eidelberg D. Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology. 2008;70:1470–7.

Im JJ, Jeong H, Bikson M, Woods AJ, Unal G, Oh JK, Na S, Park J-S, Knotkova H, Song I-U. Efects of 6-month at-home transcranial direct current stimulation on cognition and cerebral glucose metabolism in Alzheimer’s disease. Brain Stimul. 2019;12:1222–8.

Ishikuro K, Dougu N, Nukui T, Yamamoto M, Nakatsuji Y, Kuroda S, Matsushita I, Nishimaru H, Araujo MFP, Nishijo H. Efects of transcranial direct current stimulation (tDCS) over the frontal polar area on motor and executive functions in Parkinson’s disease; a pilot study. Front Aging Neurosci. 2018;10:231.

Jankovic J. Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79:368–76.

Kehagia AA, Barker RA, Robbins TW. Cognitive impairment in Parkinson’s disease: the dual syndrome hypothesis. Neurodegener Dis. 2013;11:79–92.

Kim MS, Koo H, Han SW, Paulus W, Nitsche MA, Kim Y-H, Yoon JA, Shin Y-I. Repeated anodal transcranial direct current stimulation induces neural plasticity-associated gene expression in the rat cortex and hippocampus. Restor Neurol Neurosci. 2017;35:137–46.

Ko JH, Tang CC, Eidelberg D. Brain stimulation and functional imaging with fMRI and PET. Handbook of clinical neurology. Amsterdam: Elsevier; 2013. p. 77–95.

Ko JH, Choi YY, Eidelberg D. Graph theory-guided transcranial magnetic stimulation in neurodegenerative disorders. Bioelectronic medicine. New York: Springer; 2014. p. 15–8.

Ko JH, Spetsieris PG, Eidelberg D. Network structure and function in Parkinson’s disease. Cereb cortex. 2018;28:4121–35.

Lau C, Liu M, Chang K, Chang A, Bai C, Tseng C, Walsh V, Wang H. Efect of single-session transcranial direct current stimulation on cognition in Parkinson’s disease. CNS Neurosci Ther. 2019;25:1237–43.

Lee HK, Ahn SJ, Shin YM, Kang N, Cauraugh JH. Does transcranial direct current stimulation improve functional locomotion in people with Parkinson’s disease? A systematic review and meta-analysis. J Neuroeng Rehabil. 2019;16:84.

Ma Y, Tang C, Spetsieris PG, Dhawan V, Eidelberg D. abnormal metabolic network activity in Parkinson’s disease: test–retest reproducibility. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27:597–605.

Mamikonyan E, Xie SX, Melvin E, Weintraub D. Rivastigmine for mild cognitive impairment in Parkinson disease: a placebo-controlled study. Mov Disord. 2015;30:912–8.

Mancuso LE, Ilieva IP, Hamilton RH, Farah MJ. Does transcranial direct current stimulation improve healthy working memory? A meta-analytic review. J Cogn Neurosci. 2016;28:1063–89.

Manenti R, Brambilla M, Benussi A, Rosini S, Cobelli C, Ferrari C, Petesi M, Orizio I, Padovani A, Borroni B. Mild cognitive impairment in Parkinson’s disease is improved by transcranial direct current stimulation combined with physical therapy. Mov Disord. 2016;31:715–24.

Manenti R, Cotelli MS, Cobelli C, Gobbi E, Brambilla M, Rusich D, Alberici A, Padovani A, Borroni B, Cotelli M. Transcranial direct current stimulation combined with cognitive training for the treatment of Parkinson disease: a randomized, placebo-controlled study. Brain Stimul. 2018;11:1251–62.

Marié RM, Rioux P, Eustache F, Travere JM, Lechevalier B, Baron JC. Clues about the functional neuroanatomy of verbal working memory: a study of resting brain glucose metabolism in Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 1995;2:83–94.

Mattis PJ, Tang CC, Ma Y, Dhawan V, Eidelberg D. Network correlates of the cognitive response to levodopa in Parkinson disease. Neurology. 2011;77:858–65.

Mattis PJ, Niethammer M, Sako W, Tang CC, Nazem A, Gordon ML, Brandt V, Dhawan V, Eidelberg D. Distinct brain networks underlie cognitive dysfunction in Parkinson and Alzheimer diseases. Neurology. 2016;87:1925–33.

McDonnell MD, Ward LM. The benefts of noise in neural systems: bridging theory and experiment. Nat Rev Neurosci. 2011;12:415–25.

McLaren ME, Nissim NR, Woods AJ. The efects of medication use in transcranial direct current stimulation: a brief review. Brain Stimul. 2018;11:52–8.

Mehanna R, Bajwa JA, Fernandez H, Wagle Shukla AA. Cognitive impact of deep brain stimulation on Parkinson’s disease patients. Park Dis. 2017. https://doi.org/10.1155/2017/3085140.

Meles SK, Tang CC, Teune LK, Dierckx RA, Dhawan V, Mattis PJ, Leenders KL, Eidelberg D. Abnormal metabolic pattern associated with cognitive impairment in Parkinson’s disease: a validation study. J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35:1478–84.

Moeller JR, Strother SC. A regional covariance approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J Cereb Blood Flow Metab. 1991;11:A121–35.

Monchi O, Petrides M, Doyon J, Postuma RB, Worsley K, Dagher A. Neural bases of set-shifting defcits in Parkinson’s disease. J Neurosci. 2004;24:702–10.

Monte-Silva K, Liebetanz D, Grundey J, Paulus W, Nitsche MA. Dosagedependent non-linear efect of l-dopa on human motor cortex plasticity. J Physiol. 2010;588:3415–24.

Niethammer M, Tang CC, Ma Y, Mattis PJ, Ko JH, Dhawan V, Eidelberg D. Parkinson’s disease cognitive network correlates with caudate dopamine. Neuroimage. 2013;78:204–9.

Niethammer M, Tang CC, LeWitt PA, Rezai AR, Leehey MA, Ojemann SG, Flaherty AW, Eskandar EN, Kostyk SK, Sarkar A. Long-term follow-up of a randomized AAV2-GAD gene therapy trial for Parkinson’s disease. JCI insight. 2017;2:e90133.

Nitsche MA, Paulus W. Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation. J Physiol. 2000;527:633.

Nitsche MA, Liebetanz D, Schlitterlau A, Henschke U, Fricke K, Frommann K, Lang N, Henning S, Paulus W, Tergau F. GABAergic modulation of DC stimulation-induced motor cortex excitability shifts in humans. Eur J Neurosci. 2004;19:2720–6.

Palm U, Hasan A, Strube W, Padberg F. tDCS for the treatment of depression: a comprehensive review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2016;266:681–94.

Pelletier SJ, Cicchetti F. Cellular and molecular mechanisms of action of transcranial direct current stimulation: evidence from in vitro and in vivo models. Int J Neuropsychopharmacol. 2015;18:pyu047.

Pereira JB, Junqué C, Bartrés-Faz D, Martí MJ, Sala-Llonch R, Compta Y, Falcón C, Vendrell P, Pascual-Leone Á, Valls-Solé J. Modulation of verbal fuency networks by transcranial direct current stimulation (tDCS) in Parkinson’s disease. Brain Stimul. 2013;6:16–24.

Piper M, Abrams GM, Marks WJ Jr. Deep brain stimulation for the treatment of Parkinson’s disease: overview and impact on gait and mobility. NeuroRehabilitation. 2005;20:223–32.

Polito C, Berti V, Ramat S, Vanzi E, De Cristofaro MT, Pellicanò G, Mungai F, Marini P, Formiconi AR, Sorbi S. Interaction of caudate dopamine depletion and brain metabolic changes with cognitive dysfunction in early Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2012;33:206-e29.

Rahman A, Reato D, Arlotti M, Gasca F, Datta A, Parra LC, Bikson M. Cellular efects of acute direct current stimulation: somatic and synaptic terminal efects. J Physiol. 2013;591:2563–78.

Roper JA, Kang N, Ben J, Cauraugh JH, Okun MS, Hass CJ. Deep brain stimulation improves gait velocity in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurol. 2016;263:1195–203.

Salehinejad MA, Nejati V, Mosayebi-Samani M, Mohammadi A, Wischnewski M, Kuo M-F, Avenanti A, Vicario CM, Nitsche MA. Transcranial direct current stimulation in ADHD: a systematic review of efcacy, safety, and protocol-induced electrical feld modeling results. Neurosci Bull. 2020;236:1191–212.

Schapira AHV, Chaudhuri KR, Jenner P. Non-motor features of Parkinson disease. Nat Rev Neurosci. 2017;18:435.

Schindlbeck KA, Eidelberg D. Network imaging biomarkers: insights and clini‑ cal applications in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2018;17:629–40.

Schrag A, Siddiqui UF, Anastasiou Z, Weintraub D, Schott JM. Clinical variables and biomarkers in prediction of cognitive impairment in patients with newly diagnosed Parkinson’s disease: a cohort study. Lancet Neurol. 2017;16:66–75.

Sedláčková S, Rektorová I, Srovnalová H, Rektor I. Efect of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on reaction time, clinical features and cognitive functions in patients with Parkinson’s disease. J Neural Transm. 2009;116:1093.

Spetsieris P, Ma Y, Peng S, Ko JH, Dhawan V, Tang CC, Eidelberg D. Identifcation of disease-related spatial covariance patterns using neuroimaging data. JoVE. 2013;76:e50319.

Stagg CJ, Antal A, Nitsche MA. Physiology of transcranial direct current stimulation. J ECT. 2018;34:144–52.

Svenningsson P, Westman E, Ballard C, Aarsland D. Cognitive impairment in patients with Parkinson’s disease: diagnosis, biomarkers, and treatment. Lancet Neurol. 2012;11:697–707. https://doi.org/10.1016/S1474 -4422(12)70152-7.

Swank C, Criminger C, Almutairi S, Mehta J. Transcranial direct current stimulation plus concurrent activity may infuence task prioritization during walking in people with Parkinson’s disease–initial fndings. J Parkin Restless Legs Syndr. 2018;8:25–32.

Szturm T, Beheshti I, Mahana B, Hobson DE, Goertzen A, Ko JH. Imaging cerebral glucose metabolism during dual-task walking in patients with Parkinson’s disease. J Neuroimaging. 2020. https://doi.org/10.1111/ jon.12812.

Trošt M, Su S, Su P, Yen R-F, Tseng H-M, Barnes A, Ma Y, Eidelberg D. Network modulation by the subthalamic nucleus in the treatment of Parkinson’s disease. Neuroimage. 2006;31:301–7.

Vo A, Sako W, Fujita K, Peng S, Mattis PJ, Skidmore FM, Ma Y, Uluğ AM, Eidelberg D. Parkinson’s disease-related network topographies characterized with resting state functional MRI. Hum Brain Mapp. 2017;38:617–30.

Wolters AF, van de Weijer SCF, Leentjens AFG, Duits AA, Jacobs HIL, Kuijf ML. Resting-state fMRI in Parkinson’s disease patients with cognitive impairment: A meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord. 2019;62:16–27.

Xu X, Han Q, Lin J, Wang L, Wu F, Shang H. Grey matter abnormalities in Parkinson’s disease: a voxel-wise meta-analysis. Eur J Neurol. 2020;27:653–9.

Yoon EJ, Kim YK, Kim H-R, Kim SE, Lee Y, Shin HI. Transcranial direct current stimulation to lessen neuropathic pain after spinal cord injury: a mechanistic PET study. Neurorehabil Neural Repair. 2014;28:250–9.

Zhang Y, Burock MA. difusion tensor imaging in Parkinson’s disease and par‑ kinsonian syndrome: a systematic review. Front Neurol. 2020;11:1091.

To może Ciebie zainteresować

Aby umówić się na wizytę diagnostyczną i wstępną sesję terapeutyczną, prosimy o kontakt telefoniczny lub mailowy.

+48 503 526 907

centrumneuroterapii@gmail.com

Zachodniopomorskie Centrum Neuroterapii

ul. 3 Maja 25-27, piętro II, gabinet 311.
70-215 Szczecin
NIP: 8522666280