Neurofizjologiczne skutki przezczaszkowej stymulacji prądem stałym

Potencjał przezczaszkowej stymulacji prądem stałym w leczeniu bólu

Wprowadzenie 

            Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) to technika stymulacji mózgu, która jest coraz częściej badana jako narzędzie kliniczne w leczeniu zaburzeń neuropsychiatrycznych. Rosnące zainteresowanie tą techniką podkreśla znaczenie wyjaśnienia leżącej u jej podstaw neurofizjologii. Przedstawiono tutaj przegląd badań nad neurofizjologicznymi skutkami tDCS. Badania elektrofizjologii i przezczaszkowej stymulacji magnetycznej wykazały, że tDCS może modulować pobudliwość kory w sposób zależny od polaryzacji. Zasadniczo stymulacja anodowa zwiększa pobudliwość korową, podczas gdy stymulacja katodowa ją zmniejsza. Ponadto te zmiany pobudliwości korowej zależą od gęstości prądu i czasu trwania stymulacji. Wykazano, że tDCS moduluje aktywność zarówno w korach ruchowych, jak i wzrokowych, a ostatnio wykazano, że bezpośrednio wpływa na pobudliwość rdzenia kręgowego. Wykazano, że anodowy tDCS zwiększa ułatwienie wewnątrzkorowe i zmniejsza hamowanie wewnątrzkorowe, podczas gdy katodowy tDCS wykazuje działanie odwrotne. Wykazano również, że tDCS moduluje hamowanie przezmodzelowate i może być obiecującym narzędziem do zwiększania efektów stymulacji skojarzonej. Badania neurofarmakologiczne sugerują, że natychmiastowe działanie tDCS wynika z modulacji potencjałów błony neuronalnej na poziomach podprogowych, zwiększając lub zmniejszając szybkość wyzwalania potencjału czynnościowego. Efekty długoterminowe, trwające przez okresy znacznie przekraczające czas stymulacji, prawdopodobnie obejmują mechanizmy zależne od receptora NMDA. Przyszłe badania powinny wykorzystywać alternatywne techniki eksperymentalne, badać neurofizjologię leżącą u podstaw klinicznych efektów tDCS, badać ulepszoną technologię tDCS i parametry stymulacji oraz badać, czy efekty neurofizjologiczne tDCS różnią się w populacjach z warunkami neuropsychiatrycznymi. 

Rosnące pole stymulacji mózgu 

            Zastosowania stymulacji mózgu szybko rosną w naukach neurologicznych. Głęboka stymulacja mózgu pozwala na precyzyjną stymulację głębokich struktur neuronowych, takich jak wzgórze, podwzgórze i gałka blada. Takie interwencje są stosowane klinicznie, na przykład w leczeniu zaawansowanej choroby Parkinsona, zapewniając doskonałe wyniki w kontrolowaniu dystonii i drżenia[1] i obiecujące wyniki w leczeniu zaburzeń nastroju[2] i zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych.[3] Na poziomie korowym, elektrody umieszczone w okolicy nadtwardówkowej powyżej kory ruchowej są wykorzystywane do stymulacji kory ruchowej, co wykazało, że leczenie kliniczne łagodzi wiele postaci przewlekłego bólu neuropatycznego.[4] Chociaż te metody stymulacji mózgu wykazały niezwykły postęp, jednym ograniczeniem jest potrzeba chirurgicznej penetracji czaszki i mózgu, co jest kosztownym zabiegiem, który niesie ze sobą znaczne ryzyko.

Z powodu wad w podejściu chirurgicznym, metody neurofeedbacku i przezczaszkowej stymulacji mózgu stały się znacznie bardziej atrakcyjne ze względu na ich zdolność do bezpiecznego modulowania aktywności mózgu w sposób, który jest zarówno bardziej dostępny, jak i przystępny cenowo. Neurofeedback jest metodą endogennej neuromodulacji, w której pacjent reaguje na pomiary aktywności mózgu w czasie rzeczywistym, takie jak elektroencefalografia[5][6]. W ostatnich latach wielokrotnie badano dwie zewnętrzne techniki neuromodulujące, które stymulują mózg ludzki poprzez nienaruszoną skórę głowy: przezczaszkową stymulację magnetyczną (TMS) i przezczaszkową stymulację elektryczną o niskiej intensywności. Poważne badania poświęcono TMS, metodzie stymulacji mózgu, która polega na wykorzystaniu dużego, szybko zmieniającego się pola magnetycznego do indukowania elektrycznych prądów stymulujących w mózgu. Jednak coraz więcej dowodów sugeruje, że przezczaszkowa stymulacja elektryczna, która ma różne mechanizmy działania, może być również potężnym i opłacalnym podejściem do neuromodulacji.[7][8] Lepsze zrozumienie neurofizjologii leżącej u podstaw przezczaszkowej stymulacji prądem stałym (tDCS), jako formy przezczaszkowej stymulacji elektrycznej o niskiej intensywności, dodatkowo stymuluje badania nad klinicznymi zastosowaniami tej technologii.

Wśród różnych technik stymulacji mózgu, tDCS wyróżnia się jako jedna z najprostszych w projektowaniu. TDCS obejmuje podawanie prądu stałego przez skórę głowy. Generator prądu zasilany bateryjnie, zdolny do dostarczania małych prądów (zwykle poniżej 10 mA), jest podłączony do dwóch elektrod na bazie gąbki. Elektrody gąbkowe są moczone, nakładane na włosy na skórę głowy i utrzymywane w miejscu za pomocą nieprzewodzącej gumki przymocowanej wokół głowy. Prąd jest wstrzykiwany przez skórę głowy i czaszkę w celu zmiany potencjałów błonowych neuronów w leżącej poniżej korze, powodując w czasie rzeczywistym efekty neurofizjologiczne. Co ważne, tDCS moduluje jedynie aktywność neuronalną i tak naprawdę nie stymuluje potencjałów czynnościowych.

TDCS był cenny w badaniu wpływu modulacji korowej na różne sieci neuronowe związane z językiem[9], percepcją sensoryczną[10], podejmowaniem decyzji[11], pamięcią[12] i bólem emocjonalnym[13], wśród innych procesów poznawczych. TDCS został również wprowadzony jako skuteczne narzędzie do łagodzenia przewlekłego bólu. Wstępne badania małej wielkości próby i opisy przypadków z tDCS wykazały początkowe pozytywne wyniki w modulowaniu przewlekłego bólu u pacjentów z terminalnym rakiem[14], fibromialgią[15] oraz urazowym uszkodzeniem rdzenia kręgowego.[16] Ostatnie badania sugerują, że tDCS może również ułatwiać rehabilitację motoryczną i pamięć roboczą po udarze, wykazując znaczące efekty trwające dwa tygodnie.[17][18][19] Dodatkowo, tDCS może być interesującym narzędziem do modulowania nastroju i innych procesów poznawczych, takich jak głód narkotykowy.[20][21][22][23]

Chociaż ostatnie badania wykazują zachęcające wyniki na polu klinicznym, niezwykle ważne jest zrozumienie neurofizjologii leżącej u podstaw tDCS, abyśmy mogli zoptymalizować parametry stymulacji i zastosowania tej techniki. Dziedzina neurofizjologii obejmuje badanie funkcji układu nerwowego w zakresie od wpływu na błony i komórki do wpływu na układy i zachowania. W tym miejscu przedstawiono przegląd aktualnych badań nad neurofizjologicznymi skutkami tDCS i przedstawiamy kierunki przyszłych badań w tej dziedzinie. 

Elektrofizjologia tDCS 

Perspektywa historyczna 

            Wykorzystanie stymulacji elektrycznej o niskiej intensywności prawdopodobnie powstało w XVIII wieku, wraz z badaniami prądu galwanicznego (tj. prądu stałego) u zwierząt i ludzi, autorstwa Giovanniego Aldiniego i Alexandro Volty.[24][25] Ponieważ jednak taka stymulacja wywołała zmienne wyniki, a czasem ich brak, nie stosowano prądu stałego o niskiej intensywności w pierwszej połowie XX wieku, stopniowo wprowadzając leki neuropsychiatryczne i inne formy stymulacji mózgu, takie jak terapia elektrowstrząsowa, która obejmuje stymulację przezczaszkową przy znacznie wyższej intensywności (> 500 mA).

Na przełomie tysiącleci, rosnące zainteresowanie TMS, którą po raz pierwszy opracowano w 1985 r., ożywiło zainteresowanie innymi formami przezczaszkowej stymulacji mózgu, takimi jak tDCS.[26] Wykorzystując indukowane przez TMS potencjały wywołane motorycznie jako marker zdolności pobudzenia kory ruchowej, w badaniu z 2000 roku wykazano możliwość modulowania pobudliwości kory za pomocą tDCS.[27] Odkryto, że słaby prąd stały przyłożony do skóry głowy był związany ze zmianami pobudliwości do 40%, które trwały od kilku minut do kilku godzin po zakończeniu stymulacji. Co ważne, w tym wstępnym badaniu wykazano, że montaż elektrod był niezbędny do określenia efektów tDCS. Model matematyczny wykazał następnie, że podczas gdy około połowa prądu tDCS dyfunduje przez skórę głowy, rozkład prądu przenikający przez skórę głowy i czaszkę jest rzeczywiście wystarczający, aby zmodyfikować potencjał neuronalny przezbłonowy i wpłynąć na pobudliwość poszczególnych neuronów bez faktycznego wywołania potencjału czynnościowego.[28][29] Ponieważ rozumienie neurofizjologii tDCS uległo poprawie w ciągu ostatniej dekady, można teraz z perspektywy czasu docenić mieszane wyniki uzyskane w badaniach nad skutkami tDCS, które miały miejsce w połowie XX wieku.[30]

TMS jest metodą neurostymulacji i neuromodulacji, która odgrywa kluczową rolę w badaniu neurofizjologicznych skutków tDCS, ponieważ zapewnia pomiar pobudliwości korowej. Dlatego dyskusję na temat elektrofizjologii tDCS rozpoczyna krótka dyskusja na temat TMS. 

TMS jako narzędzie do pomiaru efektów tDCS 

            TMS został wprowadzony około 35 lat temu przez A. Barkera, który wykazał, że można aktywować przewód korowo-rdzeniowy, przykładając krótkotrwałe pole magnetyczne do nienaruszonej skóry głowy u obudzonych ludzi.[31] TMS jest techniką stymulacji mózgu, która wykorzystuje zasadę indukcji elektromagnetycznej do indukowania prądów w mózgu. Cewkę z drutu miedzianego zamkniętego w plastiku umieszcza się na skórze głowy pacjenta, pokrywając obszar mózgu, który ma być stymulowany. Gdy prąd przepływa przez cewkę, pole magnetyczne generowane jest w płaszczyźnie prostopadłej do cewki. Prąd przepływający jest silny, ale niezwykle krótki, wytwarza pole magnetyczne, które zmienia się gwałtownie w czasie, osiągając 2 Tesle w około 50 µs i zmniejszając się z powrotem do 0 Tesli w tym samym czasie. W przypadku stymulatorów z pojedynczym impulsem zwykle stosuje się pola magnetyczne o mocy 14 Tesli i czasie trwania około 1 milisekundy. Szybko zmieniające się pole magnetyczne penetruje skórę i czaszkę pacjenta bez przeszkód, nie powodując dyskomfortu, i indukuje wtórny prąd elektryczny w mózgu pacjenta, który jest wystarczająco silny, aby depolaryzować błony komórkowe i indukować aktywność neuronów.[32][33]

Gdy TMS jest stosowany do kory ruchowej z intensywnością ponadprogową, generuje on prądy elektryczne w korze ruchowej, które są obserwowane jako skurcz mięśni po przeciwnej stronie ciała. TMS nie aktywuje bezpośrednio neuronów korowo-rdzeniowych, ale zamiast tego aktywuje interneurony, co ujawniono w badaniach wykazujących, że TMS indukuje salwę korowo-rdzeniową falami pośrednimi zamiast fal bezpośrednich. Możliwe jest zatem zmierzenie opóźnienia i amplitudy wywołanych potencjałów w zapisach sygnału elektromiograficznego (EMG) z mięśni, określanych jako potencjały wywołane ruchem lub MEP, jako miara ogólnej pobudliwości korowo-rdzeniowej. Ponieważ MEP mierzy pobudliwość korową w dowolnym momencie, można uzyskać tą metodą cenne informacje na temat elektrofizjologii kory mózgowej.[34][35]. Podobnie, TMS może być wykorzystany do wywołania percepcji wizualnej fosfenów (odczucia światła z powodu bodźca innego niż promienie świetlne), gdy impulsy są przykładane do kory potylicznej.

TMS może być stosowany do badania innych aspektów funkcji kory ruchowej, takich jak wewnątrzkorowe pobudzanie i hamowanie (odpowiednio ICF i ICI) oraz interakcje obupółkulowe przez hamowanie przezmodzelowate przy użyciu sparowanego impulsu TMS. Sparowana stymulacja impulsowa obejmuje podanie dwóch kolejnych bodźców przy użyciu tej samej cewki dla ICF i ICI lub dwóch cewek do hamowania przezmodzelowatego. Dodatkowo, gdy impuls TMS zostanie podany do kory potylicznej podczas prezentacji bodźca wzrokowego, możliwe jest zarejestrowanie zmian w kształcie fali i topografii wizualnych potencjałów wywołanych (VEP) w zapisach elektroencefalograficznych (EEG). Możliwe jest również mierzenie potencjałów korowych indukowanych przez TMS za pomocą EEG.[36] Ta kombinacja TMS i wysokiej rozdzielczości EEG zapewnia niezwykle potężne narzędzie do oceny korowych i międzypółkulowych połączeń funkcjonalnych.[37] Co więcej, na mapowanie i lokalizację odpowiedzi neuronalnych na stymulację TMS kory ruchowej i wzrokowej ma zasadniczy wpływ pobudliwość kory podstawowej, realizacja zadań neuropsychologicznych i stosowanie leków. Zatem TMS można wykorzystać do badania elektrofizjologicznych właściwości przezczaszkowej stymulacji prądem stałym.[38] 

Przezczaszkowa dostawa prądu 

            Pierwszym zagadnieniem w zrozumieniu neurofizjologii tDCS jest zdanie sobie sprawy, w jaki sposób prądy przyłożone za pomocą tDCS mogą wpływać na aktywność neuronów. To znaczy, w jaki sposób prąd stały zastosowany do skóry głowy przekłada się na modulację pobudliwości neuronalnej? Główną ideą jest to, że prąd przyłożony do skóry głowy wytwarza pozakomórkowy gradient napięcia na poziomie kory, który zmienia różnicę potencjałów między błonami neuronalnymi. Szczegółowe wyjaśnienie krok po kroku.

W tDCS na skórę głowy przykłada się dwie (lub więcej) stosunkowo duże elektrody gumowe zamknięte gąbką anodową i katodową. Elektrody gąbkowe mają zwykle powierzchnię około 20-35 cm². Małe druty łączą elektrody z generatorem prądu stałego zasilanego bateryjnie. Generator prądu stałego może być zasilany za pomocą zaledwie dwóch baterii AA (~ 3 wolty) lub jednej baterii 9 woltowej. W szeregu z generatorem prądu stałego znajduje się amperomierz, który umożliwia operatorowi tDCS zmianę wewnętrznej rezystancji urządzenia za pomocą pokrętła, aby osiągnąć prąd docelowy. W tDCS prądy docelowe zwykle wynoszą od 0,5 mA do 2,0 mA.

Celem tDCS jest, aby prądy stałe o niskiej amplitudzie przeniknęły do czaszki i dostały się do mózgu. Ponieważ jednak prąd przepłynie ścieżką najmniejszego oporu, w skórze głowy występuje znaczne przechodzenie prądu. W tym kontekście gęstość prądu odgrywa ważną rolę w określaniu stopnia, w jakim zastosowany prąd faktycznie penetruje czaszkę, aby dostać się do mózgu.

Za pomocą modelu elementów skończonych uzyskanego za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) specyficznego dla tDCS, w badaniu z 2007 roku przetestowano różne układy elektrod, aby przeanalizować rolę, jaką heterogeniczność tkanek i zmiany anatomiczne odgrywały w końcowym rozkładzie gęstości prądu wzdłuż skóry głowy i w korze.[39] W jednym eksperymencie z modelowaniem, obszar elektrody zmieniał się od 1 do 49 cm², utrzymując stałe ustawienie elektrody (anoda nad prawym M1 i katoda nad lewym obszarem nadoczodołowym) i niezmienny stały przepływ prądu 1 mA. Chociaż zastosowane gęstości prądu (tj. natężenie prądu / rozmiar elektrody) wahały się od 10 A / m² (dla elektrody 1 cm²) do 0,21 A / m² (dla elektrod 49 cm²), bocznikowanie (tj. przepływ prądu wzdłuż powierzchni skóry głowy przeciwstawnie do kory mózgowej) było znacznie większe dla elektrod 1 cm² w porównaniu z innymi montażami. Gęstości prądu w skórze były aż 86 razy większe niż obserwowane w korze dla elektrod 1 cm² w porównaniu do współczynnika około 9 dla elektrod 49 cm². Innymi słowy, 98,8% prądu zostało dostarczone przez skórę do kory w porównaniu do przy użyciu małego obszaru 1 cm², ale tylko 89,5% prądu zostało dostarczone przez skórę przy użyciu większych elektrod 49 cm². Pokazuje to, że około 1,2% z 10 A / m² (lub 0,12 A / m²) i 10,5% z gęstości prądu 0,21 A / m² (lub 0,021 A / m²) przenika do poziomu kory przy użyciu małej i odpowiednio dużej elektrody. Zasadniczo większe bocznikowanie występuje przy mniejszych obszarach elektrod, chociaż można osiągnąć większą końcową gęstość prądu korowego. Zgodnie z badaniem maksymalne lokalne gęstości prądu korowego w tym eksperymencie wynosiły od 0,081 do 0,141 A / m², które były rozmieszczone w sposób nieliniowy, odzwierciedlając względne niejednorodne właściwości anatomiczne i geometryczne tkanki mózgowej. Przy zmiennym rozmieszczeniu elektrody i źródle prądu stałego (1 mA / 35 cm² powierzchni elektrody powierzchniowej lub 0,29 A / m²) maksymalna lokalna gęstość prądu korowego wahała się od 0,077 do 0,20 A / m², przy gęstości prądu o przeciwnej polaryzacji u podstawy katody i elektrody anodowej. Gęstość prądu skóry głowy wahała się od 8,85 do 17,25 razy większa niż gęstość prądu korowego (89,8% do 94,5% częstości przekazywania).

Powyższe należy podkreślić faktem, że prąd o niskiej amplitudzie przykładany do skóry głowy może rzeczywiście przeniknąć do poziomu kory mózgowej. Należy pamiętać, że ten przepływ prądu odzwierciedla potencjał elektryczny (lub gradient napięcia), który umożliwia przepływ jonów między dwiema elektrodami. Na poziomie komórkowym gradient napięcia tworzy przeciwne bieguny na obu końcach neuronów oddziaływujących na pole elektryczne. Stwarza to różnicę potencjału transmembranowego wzdłuż błony neuronowej, a zatem powoduje przepływ prądu przez błonę i wzdłuż wnętrza neuronu zgodnie z oporami przedstawionymi przez właściwości błony neuronowej i przestrzeni wewnątrzkomórkowej.[40] Ten przepływ prądu moduluje potencjał błony neuronowej, a zatem powoduje zmiany w spontanicznej aktywności neuronów.

 

Gęstość prądu

 

            Neurony i inne komórki pobudliwe wytwarzają dwa rodzaje potencjału elektrycznego. Pierwszy to nierozprzestrzeniany potencjał lokalny zwany potencjałem elektrotonicznym, który jest spowodowany lokalną zmianą przewodnictwa jonowego (np. aktywność synaptyczna, która wytwarza prąd lokalny). Kiedy rozprzestrzenia się wzdłuż odcinka membrany, potencjał elektrotoniczny maleje wykładniczo. Drugą formą potencjału elektrycznego jest propagowany impuls zwany potencjałem czynnościowym. Potencjały elektrotoniczne reprezentują zmiany potencjału błony neuronu, które nie prowadzą bezpośrednio do generowania nowego prądu przez potencjały czynnościowe. Neurony, które są małe w stosunku do ich długości (takie jak niektóre neurony w mózgu) mają tylko potencjały elektrotoniczne; dłuższe neurony wykorzystują potencjały elektrotoniczne do wyzwalania potencjału czynnościowego.

Należy pamiętać o powyższym, ponieważ wciąż szacuje się wpływ tDCS na pobudliwość neuronów. W przeciwieństwie do TMS, który może zarówno indukować potencjały czynnościowe (neurostymulacja), jak i modulować aktywność neuronów poprzez wpływanie na potencjały elektrotoniczne (neuromodulacja), a także indukować wtórne zmiany synaptyczne, tDCS jest techniką ściśle neuromodulującą. TDCS nie indukuje potencjałów czynnościowych z powodu ograniczeń gęstości prądu korowego. Jako punkt odniesienia, wielkości gęstości prądu korowego są znacznie niższe niż progi potencjału czynnościowego: 0,079 do 0,20 A / m² indukowane przez tDCS w porównaniu z 22 do 275 A / m² wymaganymi do uruchomienia potencjału czynnościowego[41]. Tak więc wpływ tDCS na neurony korowe jest przekazywany tylko jako potencjały elektrotoniczne, które rozprzestrzeniają się wzdłuż neuronu, zmieniając prawdopodobieństwo, z którym ten neuron może osiągnąć potencjał czynnościowy poprzez sumowanie czasowe i przestrzenne z innymi elektrotonicznymi sygnałami synaptycznymi. Podkreśla to fakt, że wielkość gęstości prądu ma ważne implikacje w neuromodulującym wyniku stymulacji. Rzeczywiście wykazano, że większe gęstości prądu powodują silniejsze działanie tDCS,[42][43][44] podczas gdy niższe gęstości prądu (mniej niż 0,24 A / m²) przez kilka minut nie wywoływały żadnych istotnych zmian biologicznych.[45] 

Czas trwania stymulacji 

            Co ciekawe, w zależności od czasu trwania stymulacji, efekty tDCS mogą przetrwać okres stymulacji. W badaniu przeprowadzonym przez Nitsche i Paulusa[46] wykazano, że czas trwania bodźca wynoszący co najmniej 3 minuty przy 1 mA (pole powierzchni elektrody 35 cm², 0,29 A / m²) lub natężenie 0,6 mA (pole powierzchni elektrody 35 cm² , 0,17 A / m²) przez 5 minut, może wywołać wymierne efekty w pobudliwości kory.[47] Wykorzystując indukowane przez TMS MEP jako miarę pobudliwości korowej, Nitsche i Paulus wykazali wyraźny wzrost amplitudy MEP i trwałości efektu wraz ze wzrostem czasu trwania i intensywności bodźca. Rzeczywiście, czas trwania stymulacji odgrywa znaczącą rolę w określaniu: 1) występowania i 2) czasu trwania efektów następczych u ludzi i zwierząt.[48][49][50][51] Na przykład, podczas gdy 5 i 7 minut tDCS skutkuje efektami następczymi trwającymi nie dłużej niż 5 minut, 9 do 13 minut tDCS skutkuje efektami następującymi trwającymi odpowiednio od 30 do 90 minut.[52] Dlatego, gdy omawiamy elektrofizjologiczne skutki tDCS, ważne jest rozróżnienie między: 1) skutkami natychmiastowymi (np. anodowy tDCS jako pobudzający, katodowy tDCS jako hamujący); i 2) efektami po stymulacji (np. ułatwienie vs. hamowanie aktywności), ponieważ mogą być one związane z różnymi mechanizmami działania (np. mechanizm błonowy  kontra mechanizmy synaptyczne).

Podczas gdy powyższe badania neurofizjologiczne badały jedynie zmienność czasu trwania pojedynczej sesji tDCS, dowody behawioralne sugerują, że powtarzanie sesji tDCS przez kilka kolejnych dni może również wzmocnić działanie tDCS.[53] Boggio i in. (2007) badali poprawę sprawności ruchowej pacjentów po udarze po czterech tygodniowych sesjach tDCS i pięciu kolejnych codziennych sesjach tDCS. W obu paradygmatach eksperymentalnych stwierdzono znaczną poprawę funkcji ruchowych po katodowym tDCS niezmienionej półkuli lub anodowym tDCS dotkniętej półkuli w porównaniu do pozornego tDCS. Co ważne, chociaż nie stwierdzono znaczącego skumulowanego efektu związanego z cotygodniowymi sesjami tDCS, kolejne codzienne sesje tDCS wiązały się ze znaczną poprawą w czasie, która utrzymywała się przez 2 tygodnie po leczeniu. Przyszłe badania neurofizjologiczne powinny potwierdzić, czy efekty neuromodulacyjne tDCS mogłyby rzeczywiście zostać wzmocnione przez kolejne codzienne sesje.           

Polaryzacja stymulacji 

            Prąd stały wydaje się modulować spontaniczną aktywność neuronów w sposób zależny od polaryzacji. Na przykład anodowy tDCS zastosowany na korze ruchowej zwiększa pobudliwość leżącej poniżej kory ruchowej, podczas gdy katodowy tDCS zastosowany na tym samym obszarze zmniejsza pobudliwość.[54][55] Podobnie, anodowy tDCS zastosowany do kory potylicznej powoduje krótkotrwały wzrost pobudliwości kory wzrokowej.[56] Purpura i McMurtry wykazali na modelu zwierzęcym, że błony anodalne ulegają depolaryzacji na starym, podprogowym poziomie, podczas gdy po stymulacji katodowej ulegają hiperpolaryzacji.[57] Dlatego uważa się, że tDCS zapewnia efekty poprzez polaryzację tkanki mózgowej i podczas gdy stymulacja anodowa ogólnie zwiększa pobudliwość, a stymulacja katodowa ogólnie zmniejsza pobudliwość, kierunek polaryzacji zależy ściśle od orientacji aksonów i dendrytów w indukowanym polu elektrycznym.

Eksperymenty in vitro z wycinkami tkanki z hipokampów ssaków pokazują, że pola elektryczne przyłożone do tkanki mózgowej wpływają na właściwości komórkowe w przewidywalny sposób.[58] W szczególności pola elektryczne hiperpolaryzują końce komórek najbliższych ujemnej części pola (katody) i depolaryzują końce najbliższe części dodatniej (anody). W przypadku neuronów ta zmiana pobudliwości wynika ze zmian pojemności błon neuronowych. Rzeczywiście zmiany pojemności są indukowane przez nagromadzenie ładunków wzdłuż przewodzącej powierzchni błony neuronalnej z powodu obecności przyłożonego pola elektrycznego. Gdy ładunek narasta na zewnętrznej powierzchni błony neuronalnej, ładunki o przeciwnej biegunowości narastają na wewnętrznej powierzchni błony neuronowej i są oddzielane przez izolującą dwuwarstwę lipidową. W ten sposób błona neuronowa działa jako kondensator elektryczny (poprzez magazynowanie i oddzielanie ładunków), tworząc pole elektryczne, które z kolei indukuje kierunkowy prąd pojemnościowy w neuronie. Przechowywanie ładunków wzdłuż błony neuronowej zależne od polaryzacji i powstały prąd stanowią sedno różnic depolaryzujących i hiperpolaryzujących między anodowym i katodowym tDCS.

To, jak rozkładają się te zmiany potencjału transbłonowego, zależy od długości, wielkości i geometrii neuronu, a także od wzoru arborizacji dendrytycznej i względnej orientacji aksonów, dendrytów i somy w przyłożonym polu elektrycznym. Chociaż takie właściwości neuronów różnią się znacznie w całym układzie nerwowym, eksperyment Radmana z 2009 roku, przeprowadzony na neuronach korowych szczura sugeruje, że soma komórek piramidalnych warstwy V jest indywidualnie najbardziej wrażliwa na polaryzację, dzięki optymalnie zorientowanym polom podprogowym.[59] Ponadto, w innym badaniu Radman ujawnia również, że neurony V / VI warstwy korowej miały najniższe progi potencjału absolutnego działania. Sugeruje to, że podczas gdy pole elektryczne indukowane przez tDCS prawdopodobnie ma działanie uczulające na dendryty neuronów we wszystkich sześciu warstwach korowych,[60] to soma neuronów w warstwach V i VI jest najbardziej podatna na działanie polaryzujące i modulujące pobudliwość przez tDCS.[61]

Co ważne, zmiany anatomiczne spowodowane patologią mogą znacznie zmienić rozkład prądu indukowany przez tDCS. Na przykład, u pacjentów z udarem, dotknięty obszar kory mózgowej jest zwykle zastępowany płynem mózgowo-rdzeniowym, który ma wysoką przewodność, a prąd może gromadzić się na krawędziach zmian udaru mózgu [62]. Dlatego w przypadkach patologii wpływających na neuroanatomię, takich jak udar lub urazowe uszkodzenie mózgu, zalecane może być indywidualne modelowanie przed zastosowaniem tDCS. 

Miejsce stymulacji 

            Lokalizacja umiejscowienia elektrod w tDCS jest niezwykle ważna, ponieważ umieszczenie elektrod w różnych obszarach spowoduje rozkład gęstości prądu w tych odpowiednich obszarach mózgu. Rzeczywiście, badania obrazowe potwierdzają, że efekty polaryzacyjne tDCS są zasadniczo ograniczone do obszaru pod elektrodami.[63][64] Wykazano, że stymulacja kory ruchowej (M1), kory potylicznej (V1), kory somatosensorycznej i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej zapewnia specyficzne dla danego miejsca i zróżnicowane działanie na gamę testów poznawczych, behawioralnych, psychosomatycznych i elektrofizjologicznych.[65] Warto zauważyć, że pozycja elektrody odniesienia jest równie ważna jak elektrody stymulującej do indukowania odpowiedniej ilości prądu pod elektrodą stymulującą. Ponadto niektóre dowody sugerują, że tDCS może mieć bardzo ogniskowe efekty. W badaniu z 2003 roku, oceniającym łączne działanie tDCS i stymulacji nerwów obwodowych, zoptymalizowano (przy użyciu TMS) miejsce tDCS dla pierwszego mięśnia grzbietowego międzykostnego i zaobserwowano znaczące zmiany pobudliwości dla tego mięśnia, ale nie pobliskiego mięśnia odwodziciela palca małego i zginacza karpiowego łokciowego.[66] Ostatnie badania modelowania sugerują jednak, że prąd elektryczny może faktycznie osiągać swój szczyt między dwiema elektrodami.[67]

Podczas gdy efekty polaryzacyjne tDCS są zasadniczo ograniczone do obszarów pod i otaczających elektrody, efekty funkcjonalne wydają się utrwalać poza bezpośrednim miejscem stymulacji. Oznacza to, że tDCS wywołuje odległe efekty, które wykraczają poza bezpośrednie zastosowanie prądu, prawdopodobnie poprzez wpływ stymulowanego regionu na inne sieci neuronowe. Na przykład anodowy tDCS kory przedruchowej zwiększa pobudliwość ipsilateralnej kory ruchowej, a stymulacja pierwotnej kory ruchowej ma działanie hamujące na przeciwległe obszary motoryczne.[68][69] Potwierdza to pogląd, że tDCS ma funkcjonalny wpływ nie tylko na leżącą u podstaw pobudliwość korowo-rdzeniową, ale także na odległe sieci neuronowe.[70] Rzeczywiście, badania fMRI ujawniają, że chociaż tDCS ma najbardziej aktywujący wpływ na leżącą pod nim korę,[71] stymulacja wywołuje trwałe i powszechne zmiany również w innych obszarach mózgu.[72] Badania EEG potwierdzają te ustalenia, wykazując, że stymulacja określonego obszaru (np. kory czołowej) indukuje zmiany w aktywności oscylacyjnej, które są synchroniczne w całym mózgu.[73][74]

Obecne dowody sugerują, że efekty stymulacji prądem stałym są specyficzne dla miejsca, ale nie ograniczone do miejsca. Oznacza to, że stymulacja jednego obszaru prawdopodobnie wpłynie na inne obszary, najprawdopodobniej za pośrednictwem sieci obwodów międzyneuronowych.[75] Zjawisko to nie jest zaskakujące, biorąc pod uwagę złożoność neuroanatomiczną mózgu, ale rodzi interesujące pytania dotyczące: 1) sposobu przenoszenia efektów; i 2) czy obserwowane efekty kliniczne (np. łagodzenie bólu) są mediowane przede wszystkim poprzez stymulowany obszar kory mózgowej, czy też wtórnie poprzez aktywację lub hamowanie innych struktur korowych lub podkorowych.[76][77] Na przykład w badaniu z 2009 roku wykazano, że anodowy tDCS kory ruchowej modyfikuje pobudliwość na poziomie rdzenia kręgowego, pokazując, że tDCS zwiększa hamowanie odruchowe skierowane od prostownika promieniowego nadgarstka do zginacza promieniowego nadgarstka, w którym pośredniczą hamujące interneurony zlokalizowane w rdzeniu kręgowym.[78] Dlatego obserwowane efekty kliniczne tDCS można wyjaśnić zmianami w kilku możliwych regionach ośrodkowego układu nerwowego (podsumowanie efektów różnych parametrów tDCS znajduje się w Tabeli 1). 

Tabela 1: Różne parametry tDCS

Parametr Zakres standardowy Efekt
Rozmiar elektrody 20 cm²-35cm² Mniejszy rozmiar elektrody skutkuje większą końcową gęstością prądu korowego, ale także większym przedostaniem się do skóry głowy. Stymulację jednobiegunową można uzyskać za pomocą małej elektrody, zwiększając powierzchnię drugiej elektrody
Natężenie prądu 1.0 mA-2.0 mA Do obserwacji następstw konieczne jest natężenie prądu 0,6 mA. Większe natężenie prądu skutkuje większą amplitudą efektu (mierzoną przez MEP) i dłuższymi stałymi efektami
Gęstość prądu na powierzchni skóry głowy 24 µA/cm²-29µA/cm² Większe gęstości prądu powodują silniejsze skutki tDCS. Niższe gęstości prądu (poniżej 24 µA / cm2) przez kilka minut nie wywołują żadnych znaczących efektów. (Jest to stosunek natężenia prądu do rozmiaru elektrody)
Czas trwania stymulacji 5 min-30 min Dłuższy czas działania skutkuje dłuższymi stałymi efektami. Podczas gdy tDCS 5 i 7 minutowy skutkuje efektami trwającymi nie dłużej niż 5 minut, tDCS od 9 do 13 minut skutkuje efektami trwającymi odpowiednio od 30 do 90 minut.
Polaryzacja stymulacji Anodowa lub katodowa (stosowana na zainteresowanym obszarze korowym) Efekt zależy ściśle od orientacji aksonów i dendrytów w indukowanym polu elektrycznym. Ogólnie anodowe tDCS zwiększają pobudliwość kory leżącej pod spodem poprzez depolaryzację błon neuronalnych do poziomów podprogowych, podczas gdy katodowe tDCS stosowane na tym samym obszarze zmniejszają ją poprzez hiperpolaryzację błon neuronowych
Miejsce stymulacji M1, V1, kora somatosensoryczna, grzbietowo-boczna kora przedczołowa Specyficzne dla miejsca i zróżnicowane efekty w gamie testów poznawczych, behawioralnych, psychosomatycznych i elektrofizjologicznych. Chociaż polaryzacyjne efekty tDCS są na ogół ograniczone do obszarów pod elektrodami, wydaje się, że efekty funkcjonalne utrzymują się poza bezpośrednim miejscem stymulacji. Na przykład anodowe tDCS kory przedruchowej zwiększa pobudliwość ipsilateralnej kory ruchowej i hamuje kontralateralne obszary motoryczne

 

Efekty neurofizjologiczne tDCS według wskaźnika pobudliwości korowej 

            Tak jak zmiany potencjałów wywołanych motorycznie i progów motorycznych mierzone za pomocą TMS zapewniają wgląd w poziom pobudliwości neuronów korowo-rdzeniowych, tak również zmiany w zahamowaniu wewnątrzkorowym (ICI) i ułatwieniu wewnątrzkorowym (ICF) mierzone za pomocą TMS mogą zapewnić pomocny wgląd w efekty tDCS na neuronach korowych. Najpierw omówiono pomiar ICI i ICF, a następnie opisano wpływ tDCS na te pomiary. Następnie omówiono wpływ tDCS na hamowanie przezmodzelowate, cichy okres korowy i skojarzoną stymulację asocjacyjną. 

Hamowanie i ułatwienie wewnątrzkorowe 

            Zahamowanie i ułatwienie wewnątrzkorowe mierzy się za pomocą szczególnej techniki TMS, znanej jako TMS ze sparowanym impulsem. W tej technice urządzenie TMS służy do wytwarzania dwóch bodźców oddzielonych szeregiem interwałów między bodźcami (ISI).

W pomiarze krótkotrwałego zahamowania wewnątrzkorowego (SICI), bodziec warunkujący poniżej progu poprzedza bodziec ponadprogowy w krótkim odstępie czasu od 1 do 6 ms. Co ciekawe, poprzedni impuls warunkujący tłumi amplitudę MEP indukowaną przez bodziec powyżej progu. W SICI bodziec podprogowy hamuje działanie impulsu ponadprogowego poprzez aktywację obwodów hamujących zależnych od GABAA o niskim progu (poprzez hamujące potencjały postsynaptyczne lub IPSP). W przypadku długiego interwału hamowania wewnątrzkorowego (LICI), dwa impulsy TMS są dostarczane z intensywnością ponadprogową w odstępach 50-200 ms. W LICI pośredniczą długotrwałe IPSP zależne od GABAB i aktywacja presaptycznych receptorów GABAB na interneuronach hamujących, ale ten pomiar nie jest często stosowany. W ułatwieniach wewnątrzkorowych amplitudę testowego MEP można zwiększyć, jeżeli towarzyszy mu impuls progowy warunkujący poniżej progu, zastosowany 10–25 ms wcześniej. Glutamatergiczne interneurony na poziomie M1 prawdopodobnie biorą udział w ICF, ponieważ jest on redukowany przez antagonistów NMDA, takich jak dekstrometorfan. Uważa się, że ICF wynika z ułatwienia sieciowego mechanizmów hamujących i pobudzających, w których pośredniczą odpowiednio receptory GABAA i NMDA.

W badaniu z 2005 roku zastosowano techniki TMS ze sparowanym impulsem do zbadania wpływu tDCS na ICF, SICI i LICI[79]. Zastosowano protokół, który obejmował ISI 2, 3 i 4 ms do badania efektów hamujących oraz ISI 10 i 15 ms do badania efektów ułatwiających. Korzystając z MEP-ów indukowanych przez TMS, zbadano pod kątem zmian pobudliwości wewnątrz tDCS, krótkotrwałych efektów (5-10 minut po stymulacji) i długotrwałych efektów (do 35 minut po stymulacji). W odniesieniu do zmian pobudliwości wewnątrz tDCS odkryto, że anodowy tDCS nie indukował korowego zahamowania lub ułatwienia, podczas gdy katodowy tDCS zmniejszał ułatwienie. W przypadku krótkotrwałych efektów późniejszych stwierdzono, że anodowy tDCS zmniejsza hamowanie i poprawia ułatwienie, podczas gdy katodowy tDCS zwiększa hamowanie i zmniejsza ułatwienie. Wreszcie, dla długotrwałych efektów po anodalnym tDCS zmniejszało hamowanie dla ISI o 3 ms, podczas gdy katodowe tDCS zwiększało hamowanie przy ISI o 2 ms i 5 ms. Chociaż dla długotrwałych efektów warunek ISI dla 15 ms nie wykazał zmodyfikowanego ułatwienia, anodalny tDCS zwiększył ułatwienie przy ISI o 10 ms, podczas gdy katodowy tDCS zmniejszył ułatwienie.

Wyniki te sugerują, że za pomocą tDCS można zmodyfikować hamowanie i ułatwienie wewnątrzkorowe. W przypadku krótkotrwałych i długotrwałych efektów, anodowy tDCS może zwiększać ułatwienie i zmniejszać hamowanie, podczas gdy katodowy tDCS może wywoływać efekt przeciwny. 

Hamowanie modzelowate 

            W hamowaniu modzelowatym dwie kory ruchowe są stymulowane z opóźnieniem 10 ms. Pierwszy impuls (impuls kondycjonujący) jest przykładany na pierwszorzędową korę ruchową, a drugi impuls (impuls testowy) jest przykładany po 10 ms w przeciwstronnej pierwszorzędowej korze ruchowej. Wykazano, że drugi impuls jest związany ze znacznym zahamowaniem MEP.

Badano hamowanie przezmodzelowate indukowane przez tDCS do zastosowania klinicznego w rehabilitacji funkcji motorycznych po udarze. Po udarze mózg kompensuje utratę motoryczną poprzez zwiększenie aktywności na nienaruszonej półkuli i kończynie. Hamowanie przezmodzelowate z tego obszaru korowego może zmniejszać aktywność na dotkniętej półkuli. Fregni i in. w 2005 roku badali, czy zmniejszenie aktywności na nienaruszonej półkuli przez katodowy tDCS spowodowałoby poprawę wydajności motorycznej z powodu zmniejszonego hamowania przezmodzelowatego. Rzeczywiście, odkryli, że katodowa stymulacja nienaruszonej półkuli, a także anodowa stymulacja dotkniętej półkuli, znacznie poprawiły sprawność motoryczną w porównaniu do pozorowanego tDCS.[80] W badaniu z 2010 roku na zdrowych osobach połączono wpływ tDCS na obustronną korę ruchową z kontralateralnym ograniczeniem ręki dominującej. Porównując aktywną stymulację ze stymulacją pozorną, stwierdzono zmniejszenie zdolności pobudzenia korowego na dominującej półkuli i zmniejszenie hamowania przezczaszkowego z dominującej półkuli do półkuli niedominującej. Zmniejszenie zahamowania przezmodzelowatego korelowało ze zwiększeniem sprawności ruchowej ręki niedominującej.[81]

Te odkrycia sugerują zatem, że tDCS nie tylko wpływa na proksymalny obszar stymulacji, ale może mieć wpływ na bardziej odległe obszary mózgu, co może mieć istotne implikacje dla leczenia klinicznego, takiego jak rehabilitacja funkcji motorycznych po udarze. 

Cichy okres korowy 

            Inne powszechne zjawisko indukowane przez stymulację przezczaszkową, które zastosowano jako miarę hamowania wewnątrzkorowego, jest znane jako cichy okres korowy.[82] Podobnie jak okres refrakcji, cichy okres korowy odnosi się do odpowiedzi hamującej obserwowanej przez elektromiografię po zastosowaniu TMS, w którym występuje okres po stymulacji kory ruchowej, podczas którego drugi bodziec byłby nieskuteczny. Ten okres obniżonej aktywności wydaje się być ważny dla utrzymania kontroli motorycznej, a także zapobiegania napadom drgawkowym. Podczas gdy cichy okres korowy był głównie badany w badaniach TMS, oczekuje się, że przyszłe badania tego zjawiska po tDCS mogą przynieść porównywalne wyniki z powodu podobnych efektów neuromodulacyjnych, jakie może mieć tDCS w porównaniu z TMS. Co więcej, dowody sugerują, że cichy okres korowy może również służyć jako narzędzie do indeksowania aktywności GABA, a zatem może być przydatny w potwierdzaniu, czy katodowy tDCS hamuje pobudliwość kory poprzez szlak zależny od GABA.[83]

Skojarzona stymulacja asocjacyjna 

            Klasyczne teorie neuroplastyczności asocjacyjnej przewidują, że koaktywacja dwóch synaptycznych sygnałów wejściowych modyfikuje siłę synaptyczną, co ma silne konsekwencje dla procesów uczenia się. Skojarzoną stymulację asocjacyjną (PAS) zaproponowano jako technikę badania mechanizmów, dzięki którym uczenie zachodzi.[84] PAS odnosi się do podawania dwóch bodźców jednocześnie lub w bliskiej odległości, aby doprowadzić u pacjenta do skojarzenia ich. W badaniu z 2003 roku wykazano, że PAS zwiększa lub zmniejsza pobudliwość korową ruchową (mierzoną przez MEP), gdy przerwa między stymulacją nerwów obwodowych a kolejnym impulsem TMS wynosi odpowiednio 25 ms i 10 ms. Wydaje się, że ta indukowana przez PAS plastyczność jest zależna od receptora NMDA i wykazano, że wpływa na uczenie się motoryczne.[85][86][87]

Nitsche i in. w 2007 roku badali, czy zmiany aktywności sieci w tle indukowane przez tDCS wpływają na plastyczność indukowaną przez PAS. Zgodnie z teorią plastyczności homeostatycznej postawiono hipotezę, że efekt PAS zostałby wzmocniony przy zmniejszonej aktywności w tle.[88] Podając protokół PAS 12 zdrowym osobom, powoli stymulowano prawy nerw łokciowy na nadgarstku z intensywnością 300% powyżej progu czuciowego, podczas gdy pojedynczy impuls TMS został dostarczony przez przeciwny obszar kory ruchowej reprezentujący prawy mięsień odwodziciel palca małego. Protokół ten wykonano samodzielnie, po anodowym i katodowym tDCS, i jednocześnie z anodowym i katodowym tDCS. Przy podawaniu jednocześnie z PAS, tDCS zwiększający pobudliwość (anodowy) zmniejszał skuteczność PAS, a tDCS zmniejszający pobudliwość (katodowy) zwiększał skuteczność PAS. Ten sam efekt zaobserwowano również w przypadku przedłużonego podawania tDCS, ale nie zaobserwowano go, gdy tDCS podawano przed PAS. Sugeruje to, zgodnie z teoriami plastyczności homeostatycznej, że tDCS może modyfikować skuteczność PAS poprzez modulowanie aktywności w tle w mózgu. Na przykład zmniejszona pobudliwość kory indukowana przez katodowy tDCS, gdy jest stosowana w połączeniu z PAS, może zwiększyć asocjacyjną plastyczność synaptyczną 

Neurochemia tDCS 

            Jak zauważono powyżej, przezczaszkowy prąd stały powoduje zmiany specyficzne dla polaryzacji podczas i po zastosowaniu tDCS. Podczas gdy stymulacja anodowa depolaryzuje potencjały błonowe do poziomów poniżej progu, co prowadzi do zwiększenia pobudliwości korowej, stymulacja katodowa hiperpolaryzuje potencjały błonowe, prowadząc do wzrostu hamowania korowego. Wpływ na pobudliwość korową może być natychmiastowy i krótkotrwały (do 5 minut po stymulacji), a także może trwać dłużej (do 1 godziny po stymulacji). Te zmiany pobudliwości kory są związane ze zmianami leżącymi u podstaw aktywności neuronów kory. Ale co wiemy z neurochemicznego punktu widzenia na temat wpływu tDCS na aktywność neuronów? 

Przewodnictwo kanałów jonowych i receptory NMDA 

            W kilku badaniach farmakologicznych zbadano rolę różnych kanałów jonowych i receptorów w modulacji pobudliwości korowej za pomocą tDCS. W badaniu z 2000 roku stwierdzono, że podanie karbamazepiny blokującej kanał sodowy przed tDCS wyeliminowało pobudzające działanie stymulacji anodowej. Ponadto, dekstrometorfan, antagonista receptora N-metylo-asparaginianowego (NMDA), wyeliminował długotrwałe skutki zarówno stymulacji anodowej, jak i katodowej, co sugeruje, że skutki tDCS są powiązane z efektami synaptycznymi.[89] W późniejszym badaniu farmakologicznym u zdrowych ludzi, badano wpływ karbamazepiny, dekstrometorfanu i flunaryzyny blokujących kanał wapniowy na wywołane przez tDCS zmiany pobudliwości w korze ruchowej. Znaleźli podobne efekty wynikające z blokowania kanałów sodowych i receptorów NMDA, a ponadto wykazali, że blokowanie kanałów wapniowych prowadzi do eliminacji pobudzających efektów stymulacji anodowej.[90] Dodatkowo stwierdzono, że D-cyklooseryna, częściowy agonista NMDA poprawiający funkcje poznawcze u ludzi, przedłuża pobudliwość korową indukowaną przez anodowy tDCS.[91] Rozszerzając te odkrycia, badanie z 2010 roku z wykorzystaniem mysich wycinków mózgu M1 wykazało, że anodowy tDCS w połączeniu z powtarzalną aktywacją synaptyczną niskiej częstotliwości indukuje długoterminowe wzmocnienie synaptyczne, które jest zależne od receptora NMDA i pośredniczy przez wydzielanie pochodzącego z mózgu czynnika neurotroficznego (BDNF).[92] Połączone wyniki tych badań sugerują, że zmiany pobudliwości korowej podczas tDCS zależą od polaryzacji błony, która jest określona przez przewodnictwo kanałów sodowych i wapniowych. Ponadto sugerują, że mechanizmy zależne od NMDA odgrywają kluczową rolę w wywoływaniu skutków ubocznych tDCS. Powyższe badania sugerują również sposoby przedłużenia wpływu tDCS na pobudliwość korową i plastyczność, poprzez połączenie tDCS z interwencjami farmakologicznymi. 

Zaangażowane neuroprzekaźniki: GABA, glutaminian i dopamina 

            Chociaż powyższe badania sugerują, że kanały sodowe i wapniowe mają kluczowe znaczenie dla działania tDCS, dowody na zaangażowanie pobudzających neuroprzekaźników, takich jak glutaminian lub hamujących neuroprzekaźników, takich jak kwas gammaaminomasłowy (GABA), są ograniczone. W badaniu spektroskopowego rezonansu magnetycznego (MR) z 2009 roku stwierdzono, że anodowy tDCS jest związany ze spadkiem stężenia GABA, a katodowy tDCS jest związany ze spadkiem zarówno glutaminianu, jak i GABA[93]. Sugeruje to, że tDCS wpływa na aktywność interneuronów hamujących, potencjalnie wyjaśniając mechanizm zwiększania i zmniejszania pobudliwości korowej po stymulacji. W 2006 roku odkryto również, że mechanizmy dopaminergiczne mogą być zaangażowane w wywołane przez NMDA skutki uboczne, ponieważ blokowanie receptora D2 przez sulpiryd wyeliminowało następcze działanie katodowego tDCS, podczas gdy wzmocnienie receptorów za pomocą skonsolidowanego z tDCS pergolidu generowało hamowanie do rana po stymulacji.[94]

Wykazano również, że anodowy tDCS manipuluje rozszerzającą się depresją korową (CSD), na którą wpływ mają zmiany stężeń jonów i neuroprzekaźników kontrolujących pobudliwość korową, taką jak GABA i glutaminian. CSD, która, jak się uważa, leży u podstaw migreny z aurą, jest falą pobudzenia neuronów, po której następuje hamowanie, które rozprzestrzenia się w korze (z prędkością 2-5 mm / min) w wyniku zmian w homeostazie jonów korowych. Stosując model szczura, Liebetanz i in. wykazali, że prędkość propagacji CSD wzrasta po podaniu anodowego tDCS. Katodowy i pozorowany tDCS nie wpływał na prędkość propagacji CSD.[95] Ponieważ wiadomo, że anodowy tDCS zwiększa pobudliwość korową, niniejsze badanie potwierdza teorię, że prędkość propagacji CSD odzwierciedla pobudliwość korową i sugeruje, że anodowy tDCS może zwiększać prawdopodobieństwo ataków migreny u pacjentów z migreną. 

Zmiany stężenia oksyhemoglobiny 

            Badania pobudliwości korowej indukowanej przez tDCS poprzednio koncentrowały się na korze ruchowej i korze wzrokowej, ponieważ efekty stymulacji w tych obszarach można ocenić na podstawie ruchowych potencjałów wywołanych TMS i progów fosfenu. Aby zbadać wpływ tDCS na inne obszary mózgu, takie jak kora przedczołowa, w badaniu z 2010 roku zastosowano inną technikę zwaną funkcjonalną spektroskopią bliskiej podczerwieni (fNIRS), która pozwala na nieinwazyjną i przenośną miarę regionalnego mózgowego przepływu krwi (rCBF). FNIRS rejestruje stężenia oksyhemoglobiny i deoksyhemoglobiny w mózgu, obserwując absorpcję światła bliskiej podczerwieni w poszczególnych obszarach mózgu i odnosząc to do rCBF. W pozornie kontrolowanym badaniu stymulowano dwie lokalizacje przedczołowe przez 10 minut i stwierdzono, że stężenie oksyhemoglobiny znacznie wzrosło po stymulacji anodowej w porównaniu do stymulacji pozorowanej, co sugeruje, że stymulacja anodowa zwiększyła rCBF w stymulowanych regionach. Dane fNIRS wykazały, że efekt ten utrzymywał się przez 8-10 minut po stymulacji, a stymulacja katodowa wywołała jedynie znikomy wpływ na rCBF. Badanie to potencjalnie popiera zastosowanie zmian stężenia oksyhemoglobiny za pośrednictwem fNIRS jako dodatkowej metody monitorowania efektów neuromodulacyjnych tDCS.[96]

 Zmiany w błonach fosfolipidowych 

            Wreszcie, kolejne badanie sugeruje, że tDCS może mieć pewien wpływ na metabolizm błon fosfolipidowych. Mioinozytol jest niezbędnym związkiem do syntezy fosfolipidów zawierających inozytol, który został zmieniony w wielu warunkach fizjologicznych i patologicznych. Używając spektroskopowego protonowego rezonansu magnetycznego, Rango i in. wykazali, że stężenie mioinozytolu wzrosło wraz z anodowym tDCS prawej kory ruchowej w porównaniu do pozorowanego tDCS (efektu nie zaobserwowano w kontrolnym obszarze kory wzrokowej).[97] Badanie to sugeruje, że monitorowanie zawartości mioinozytolu w mózgu może służyć do dalszego monitorowania efektów tDCS.

Chociaż wiele pozostaje do zbadania w zakresie neurochemii tDCS, dotychczasowe badania potwierdziły zrozumienie, że tDCS wywiera swoje działanie przede wszystkim przez depolaryzację lub hiperpolaryzację potencjałów błony neuronalnej, wzmacniając te efekty poprzez mechanizmy zależne od NMDA i zwiększając mózgowy przepływ krwi do stymulowanego regionu. 

Uwagi dotyczące bezpieczeństwa w stosowaniu tDCS 

            Liczne badania potwierdzają, że stymulacja przezczaszkowa o niskiej intensywności jest bezpieczna do stosowania u ludzi i że wiąże się tylko z rzadkimi i stosunkowo niewielkimi skutkami ubocznymi.[98] TDCS nie podnosi poziomu markerów molekularnych uszkodzenia neuronów w surowicy, takich jak enolaza swoista dla neuronów[99] lub asparaginian N.[100] Ponadto, zarówno badania MRI, jak i EEG ze wzmocnionym kontrastem nie wykazały żadnych zmian patologicznych związanych ze stosowaniem tDCS.[101] U ludzi nie zaobserwowano przypadków napadów padaczkowych wywołanych przez tDCS.[102] W rzeczywistości pulsacyjna stymulacja przezczaszkowa była skorelowana z działaniem przeciwpadaczkowym u szczurów[103], a poprzednie badanie tDCS u pacjentów z padaczką oporną na leczenie nie wykazało wzrostu napadów drgawkowych lub wyładowań EEG.[104] Najczęstsze działania niepożądane obserwowane w przypadku tDCS to łagodne mrowienie (70,6%), umiarkowane zmęczenie (35,3%), uczucie lekkiego swędzenia (30,4%), lekkie pieczenie (21,6%) i łagodny ból (15,7%) pod elektrodami.[105]

Rzadziej niektórzy badani zgłaszają bóle głowy (11,8%), problemy z koncentracją (10,8%), nudności (2,9%) i zaburzenia snu (1,0%).[106] Zgłaszano zmiany skórne w postaci oparzeń po zastosowaniu tDCS.[107] W niewielkiej liczbie przypadków pojawiły się odczucia wizualne związane z włączaniem lub wyłączaniem stymulacji, ale można tego uniknąć, powoli zmieniając obecny poziom na początku i na końcu stymulacji. TDCS dostarczony na poziomie 2 mA i podany zgodnie z aktualnymi wytycznymi stymulacji[108], okazał się bezpieczny do stosowania zarówno u zdrowych ochotników[109], jak i u pacjentów z uszkodzeniem neurologicznym.[110] Korzystając z modelów szczurzych, badacze zbadali granice bezpieczeństwa rozszerzonego katodowego tDCS i stwierdzili, że próg gęstości ładunku jest o dwa rzędy wielkości większy niż ładunek obecnie podawany ludziom.[111] Zastosowania tDCS u kobiet w ciąży i u dzieci nie zostały jednak jeszcze zbadane. 

Wnioski i przyszłe kierunki 

Pozostaje wiele do zbadania w zrozumieniu neurofizjologicznych skutków tDCS. Badania z elektrofizjologii i TMS wykazały, że tDCS może modulować pobudliwość korową w sposób zależny od polaryzacji. Zasadniczo stymulacja anodowa zwiększa pobudliwość korową, podczas gdy stymulacja katodowa ją zmniejsza. Ponadto efekty te zależą od gęstości prądu i czasu trwania stymulacji. Wykazano, że tDCS moduluje aktywność zarówno w korach ruchowych, jak i wzrokowych, a ostatnio wykazano, że bezpośrednio wpływa na pobudliwość rdzenia kręgowego. Wykazano, że anodowy tDCS zwiększa ułatwienie wewnątrzkorowe i zmniejsza hamowanie wewnątrzkorowe, podczas gdy katodowy tDCS wykazuje działanie odwrotne. Ponadto wydaje się, że tDCS ma znaczący wpływ na hamowanie przezmodzelowate i może być obiecującym narzędziem do zwiększania działania PAS. Chociaż mechanizmy neurochemiczne leżące u podstaw tych efektów nie są w pełni poznane, badania neurofarmakologiczne sugerują, że natychmiastowe efekty są spowodowane modulacją potencjałów błony neuronowej, zwiększając lub zmniejszając szybkość wyzwalania potencjału działania. Efekty długoterminowe, trwające od minut do godzin poza czasem stymulacji, prawdopodobnie obejmują mechanizmy zależne od receptora NMDA. Bardzo ważne jest, aby zintegrować wyniki tych badań, ponieważ nadal badane są efekty neurofizjologiczne i zastosowania kliniczne tDCS.

Przyszłe badania powinny łączyć inne metody obrazowania mózgu, takie jak funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego (fMRI), pozytronowa tomografia emisyjna (PET), elektroencefalografia (EEG) przed, podczas i po podaniu tDCS. Na przykład fMRI ma wysoką rozdzielczość przestrzenną, która może pomóc w dokładniejszym badaniu obszarów mózgu. PET można wykorzystać do monitorowania wychwytu glukozy lub neuroprzekaźnika, aby obserwować neurochemiczne działanie tDCS. Modele zwierzęce w stanie czuwania w połączeniu z takimi metodami obrazowania mogą okazać się przydatne w badaniu fizjologicznych efektów tDCS. Ponadto dodatkowe badania nad wpływem tDCS na stany, takie jak przewlekły ból, mogą rzucić światło na mechanizmy neurofizjologiczne leżące u podstaw tych efektów.[112] Precyzyjne i stabilne ustawienie urządzenia tDCS pozostaje jednym z ograniczeń obecnych badań nad tDCS. Przyszłe badania inżynieryjne powinny mieć na celu poprawę stabilności, ostrości i głębokości stymulacji, którą można podawać za pomocą urządzeń stymulujących, a także opracowanie alternatywnych parametrów stymulacji (np. prądu przemiennego, jednoczesnego podawania dwóch urządzeń tDCS), które potencjalnie mogłyby poprawić naszą zdolność do wykorzystania tDCS w przyszłych badaniach i praktyce klinicznej.[113] Jedną interesującą alternatywą, którą należy dalej badać, jest tDCS o wysokiej gęstości (HD tDCS) przy użyciu elektrod pierścieniowych w celu uzyskania bardziej ogniskowej strefy stymulacji.[114] Wreszcie, większość dotychczasowych badań nad neurofizjologicznymi skutkami tDCS przeprowadzono u zdrowych osób, chociaż mamy powody podejrzewać, że takie efekty mogą ulec zmianie u pacjentów z chorobami neuropsychiatrycznymi, którzy często wykazują różną wyjściową aktywność mózgu.[115][116] Przyszłe badania powinny zatem zbadać, czy neurofizjologiczne skutki tDCS różnią się w populacjach z warunkami neuropsychiatrycznymi.

Opracowano na podstawie: Reidler J. S., Zaghi S., Fregni F., „Neurophysiological Effects of Transcranial Direct Current Stimulation”.

[1]Limousin, P., & Martinez Torres, I. (2008). Deep brain stimulation for Parkinson’s disease. Neurotherapeutics, 5(2), 309-319.

[2]Mayberg, H. S., Lozano, A. M., Voon, V., McNeely, H. E., Seminowicz, D., Hamani, C., et al. (2005). Deep brain stimulation for treatment resistant depression. Neuron, 45(5), 651-660.

[3]Lakhan, S. E., & Callaway, E. (2010). Deep brain stimulation for obsessive compulsive dis order and treatment resistant depression: systematic review. BMC Research Notes, 3, 60.

[4]Lima, M. C., & Fregni, F. (2008). Motor cortex stimulation for chronic pain: systematic review and meta analysis of the literature. Neurology, 70(24), 2329-2337.

[5]Egner, T., & Sterman, M. B. (2006). Neurofeedback treatment of epilepsy: from basic rationale to practical application. Expert Reviews in Neurotherapy, 6(2), 247-257.

[6]Gevensleben, H., Holl, B., Albrecht, B., Schlamp, D., Kratz, O., Studer, P., et al. (2010). Neurofeedback training in children with ADHD: 6 month follow up of a randomised controlled trial. European Child and Adolescent Psychiatry (in press).

[7]Priori, A., Hallett, M., & Rothwell, J. C. (2009). Repetitive transcranial magnetic stimula tion or transcranial direct current stimulation? Brain Stimulation, 2(4), 241-245.

[8]Zaghi, S., Heine, N., & Fregni, F. (2009). Brain stimulation for the treatment of pain: A review of costs, clinical effects, and mechanisms of treatment for three different cen tral neuromodulatory approaches. Journal of Pain Management, 2(3), 339-352.

[9]Floel, A., Rosser, N., Michka, O., Knecht, S., & Breitenstein, C. (2008). Noninvasive brain stimulation improves language learning. Journal of Cognitive Neuroscience, 20(8), 1415-1422.

[10]Boggio, P. S., Zaghi, S., Lopes, M., & Fregni, F. (2008). Modulatory effects of anodal tran scranial direct current stimulation on perception and pain thresholds in healthy volun teers. European Journal of Neurology, 15(10), 1124-1130.

[11]Fecteau, S., Pascual Leone, A., Zald, D. H., Liguori, P., Theoret, H., Boggio, P. S., et al. (2007). Activation of prefrontal cortex by transcranial direct current stimulation reduces appetite for risk during ambiguous decision making. Journal of Neuroscience, 27 (23), 6212-6218.

[12]Fregni, F., Boggio, P. S., Nitsche, M., Bermpohl, F., Antal, A., Feredoes, E., et al. (2005). Anodal transcranial direct current stimulation of prefrontal cortex enhances working memory. Experimental Brain Research, 166(1), 23-30.

[13]Boggio, P. S., Zaghi, S., & Fregni, F. (2009). Modulation of emotions associated with images of human pain using anodal transcranial direct current stimulation (tDCS). Neuropsychologia, 47(1), 212-217.

[14]Silva, G., Miksad, R., Freedman, S. D., Pascual Leone, A., Jain, S., Gomes, D. L., et al. (2007). Treatment of cancer pain with noninvasive brain stimulation. Journal of Pain Symptom Management, 34(4), 342-345.

[15]Fregni, F., Gimenes, R., Valle, A. C., Ferreira, M. J., Rocha, R. R., Natalle, L., et al. (2006). A randomized, sham controlled, proof of principle study of transcranial direct current stimulation for the treatment of pain in fibromyalgia. Arthritis and Rheumatism, 54(12), 3988-3998.

[16]Fregni, F., Boggio, P. S., Lima, M. C., Ferreira, M. J., Wagner, T., Rigonatti, S. P., et al. (2006). A sham controlled, phase II trial of transcranial direct current stim ulation for the treatment of central pain in traumatic spinal cord injury. Pain, 122 (1 2), 197-209.

[17]Boggio, P. S., Nunes, A., Rigonatti, S. P., Nitsche, M. A., Pascual Leone, A., & Fregni, F. (2007). Repeated sessions of noninvasive brain DC stimulation is associated with motor function improvement in stroke patients. Restorative Neurology and Neuroscience, 25(2), 123-129.

[18]Jo, J. M., Kim, Y. H., Ko, M. H., Ohn, S. H., Joen, B., & Lee, K. H. (2009). Enhancing the working memory of stroke patients using tDCS. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation, 88(5), 404-409.

[19]Nowak, D. A., Grefkes, C., Ameli, M., & Fink, G. R. (2009). Interhemispheric competi tion after stroke: brain stimulation to enhance recovery of function of the affected hand. Neurorehabilitation and Neural Repair, 23(7), 641-656.

[20]Boggio, P. S., Bermpohl, F., Vergara, A. O., Muniz, A. L., Nahas, F. H., Leme, P. B., et al. (2007). Go no go task performance improvement after anodal transcranial DC stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in major depression. Journal of Affective Disorders, 101(13), 91-98.

[21]Boggio, P. S., Sultani, N., Fecteau, S., Merabet, L., Mecca, T., Pascual Leone, A., et al. (2008). Prefrontal cortex modulation using transcranial DC stimulation reduces alco hol craving: a double blind, sham controlled study. Drug and Alcohol Dependency, 92 (13), 55-60.

[22]Fregni, F., Liguori, P., Fecteau, S., Nitsche, M. A., Pascual Leone, A., & Boggio, P. S. (2008). Cortical stimulation of the prefrontal cortex with transcranial direct current stimulation reduces cue provoked smoking craving: a randomized, sham controlled study. Journal of Clinical Psychiatry, 69(1), 32-40.

[23]Zaghi, S., Acar, M., Hultgren, B., Boggio, P. S., & Fregni, F. (2010). Noninvasive brain stimulation with low intensity electrical currents: putative mechanisms of action for direct and alternating current stimulation. Neuroscientist, 16(3), 285-307.

[24]Goldensohn, E. S. (1998). Animal electricity from Bologna to Boston. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 106(2), 94-100.

[25]Priori, A. (2003). Brain polarization in humans: a reappraisal of an old tool for prolon ged non invasive modulation of brain excitability. Clinical Neurophysiology, 114(4), 589-595.

[26]Barker, A. T., Jalinous, R., & Freeston, I. L. (1985). Non invasive magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet, 1(8437), 1106-1107.

[27]Nitsche, M. A., & Paulus, W. (2000). Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation. Journal of Physiology, 527(Pt 3), 633-639.

[28]Miranda, P. C., Lomarev, M., & Hallett, M. (2006). Modeling the current distri bution during transcranial direct current stimulation. Clinical Neurophysiology, 117(7), 1623-1629.

[29]Wagner, T., Valero Cabre, A., & Pascual Leone, A. (2007). Noninvasive human brain stimulation. Annual Review of Biomedical Engineering, 9, 527-565.

[30]Murphy, D. N., Boggio, P., & Fregni, F. (2009). Transcranial direct current stimulation as a therapeutic tool for the treatment of major depression: insights from past and recent clinical studies. Current Opinions in Psychiatry, 22(3), 306311.

[31]Barker, A. T., Jalinous, R., & Freeston, I. L. (1985), op. cit.

[32]Fregni, F., Boggio, P. S., Valle, A. C., Otachi, P., Thut, G., Rigonatti, S. P., et al. (2006). Homeostatic effects of plasma valproate levels on corticospinal excitability changes induced by 1Hz rTMS in patients with juvenile myoclonic epilepsy. Clinical Neurophysiology, 117(6), 1217-1227.

[33]Zaghi, S., Heine, N., & Fregni, F. (2009), op. cit.

[34]Ilmoniemi, R. J., Virtanen, J., Ruohonen, J., Karhu, J., Aronen, H. J., Naatanen, R., et al. (1997). Neuronal responses to magnetic stimulation reveal cortical reactivity and connectivity. Neuroreport, 8(16), 3537-3540.

[35]Petersen, N. T., Pyndt, H. S., & Nielsen, J. B. (2003). Investigating human motor control by transcranial magnetic stimulation. Experimental Brain Research, 152(1), 116.

[36]Miniussi, C., & Thut, G. (2010). Combining TMS and EEG offers new prospects in cog nitive neuroscience. Brain Topography, 22(4), 249-256.

[37]Thut, G., Ives, J. R., Kampmann, F., Pastor, M. A., & Pascual Leone, A. (2005). A new device and protocol for combining TMS and online recordings of EEG and evoked potentials. Journal of Neuroscience Methods, 141(2), 207-217.

[38]Fregni, F., Boggio, P. S., Valle, A. C., Otachi, P., Thut, G., Rigonatti, S. P., et al. (2006), op. cit.

[39]Wagner, T., Fregni, F., Fecteau, S., Grodzinsky, A., Zahn, M., & Pascual Leone, A. (2007). Transcranial direct current stimulation: a computer based human model study. Neuroimage, 35(3), 1113-1124.

[40]Jefferys, J. G., Deans, J., Bikson, M., & Fox, J. (2003). Effects of weak electric fields on the activity of neurons and neuronal networks. Radiation Protection Dosimetry, 106(4), 321-323.

[41]Tehovnik, E. J. (1996). Electrical stimulation of neural tissue to evoke behavioral responses. Journal of Neuroscience Methods, 65(1), 117.

[42]Boggio, P. S., Ferrucci, R., Rigonatti, S. P., Covre, P., Nitsche, M., Pascual Leone, A., et al. (2006). Effects of transcranial direct current stimulation on working memory in patients with Parkinson’s disease. Journal of Neurological Sciences, 249(1), 31-38.

[43]Iyer, M. B., Mattu, U., Grafman, J., Lomarev, M., Sato, S., & Wassermann, E. M. (2005). Safety and cognitive effect of frontal DC brain polarization in healthy individuals. Neurology, 64(5), 872-875.

[44]Nitsche, M. A., & Paulus, W. (2000), op. cit.

[45]Paulus, W. (2004). Outlasting excitability shifts induced by direct current stimulation of the human brain. Clinical Neurophysiology, 57(Suppl), 708-714.

[46]Nitsche, M. A., & Paulus, W. (2000), op. cit.

[47]Ibidem.

[48]Bindman, L. J., Lippold, O. C., & Redfearn, J. W. (1964). The action of brief polarizing currents on the cerebral cortex of the rat (1) during current flow and (2) in the pro duction of long lasting after effects. Journal of Physiology, 172, 369-382.

[49]Nitsche, M. A., Nitsche, M. S., Klein, C. C., Tergau, F., Rothwell, J. C., & Paulus, W. (2003). Level of action of cathodal DC polarisation induced inhibition of the human motor cortex. Clinical Neurophysiology, 114(4), 600-604.

[50]Nitsche, M. A., & Paulus, W. (2000), op. cit.

[51]Nitsche, M. A., & Paulus, W. (2001). Sustained excitability elevations induced by transcra nial DC motor cortex stimulation in humans. Neurology, 57(10), 1899-1901.

[52]Nitsche, M. A., & Paulus, W. (2001), op. cit.

[53]Boggio, P. S., Nunes, A., Rigonatti, S. P., Nitsche, M. A., Pascual Leone, A., & Fregni, F. (2007), op. cit.

[54]Nitsche, M. A., & Paulus, W. (2001), op. cit.

[55]Wassermann, E. M., & Grafman, J. (2005). Recharging cognition with DC brain polariza tion. Trends in Cognitive Science, 9(11), 503-505.

[56]Antal, A., Kincses, T. Z., Nitsche, M. A., & Paulus, W. (2003). Manipulation of phos phene thresholds by transcranial direct current stimulation in man. Experimental Brain Research, 150(3), 375-378.

[57]Purpura, D. P., & McMurtry, J. G. (1965). Intracellular activities and evoked potential changes during polarization of motor cortex. Journal of Neurophysiology, 28, 166-185.

[58]Jefferys, J. G., Deans, J., Bikson, M., & Fox, J. (2003), op. cit.

[59]Radman, T., Ramos, R. L., Brumberg, J. C., & Bikson, M. (2009). Role of cortical cell type and morphology in sub and suprathreshold uniform electric field stimulation. Brain Stimulation, 2(4), 215-228.

[60]Radman, T., Datta, A., Ramos, R. L., Brumberg, J. C., & Bikson, M. (2009). One dimensional representation of a neuron in a uniform electric field. Conference Proceedings IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, 2009, 6481-6484.

[61]Radman, T., Ramos, R. L., Brumberg, J. C., & Bikson, M. (2009), op. cit.

[62]Wagner, T., Fregni, F., Fecteau, S., Grodzinsky, A., Zahn, M., & Pascual Leone, A. (2007). Transcranial direct current stimulation: a computer based human model study. Neuroimage, 35(3), 1113-1124.

[63]Nitsche, M. A., Liebetanz, D., Lang, N., Antal, A., Tergau, F., & Paulus, W. (2003). Safety criteria for transcranial direct current stimulation (tDCS) in humans. Clinical Neurophysiology, 114(11), 2220-2222, author reply 2222-2223.

[64]Nitsche, M. A., Niehaus, L., Hoffmann, K. T., Hengst, S., Liebetanz, D., Paulus, W., et al. (2004). MRI study of human brain exposed to weak direct current stimulation of the frontal cortex. Clinical Neurophysiology, 115(10), 2419-2423.

[65]Zaghi, S., Acar, M., Hultgren, B., Boggio, P. S., & Fregni, F. (2010). Noninvasive brain stimulation with low intensity electrical currents: putative mechanisms of action for direct and alternating current stimulation. Neuroscientist, 16(3), 285-307.

[66]Uy, J., & Ridding, M. C. (2003). Increased cortical excitability induced by transcranial DC and peripheral nerve stimulation. Journal of Neuroscience Methods, 127(2), 193-197.

[67]Datta, A., Bansal, V., Diaz, J., Patel, J., Reato, D., & Bikson, M. (2009). Gyri precise head model of transcranial DC stimulation: Improved spatial focality using a ring electrode versus conventional rectangular pad. Brain Stimulation, 2(4), 201-207.

[68]Boros, K., Poreisz, C., Munchau, A., Paulus, W., & Nitsche, M. A. (2008). Premotor transcranial direct current stimulation (tDCS) affects primary motor excitability in humans. European Journal of Neuroscience, 27(5), 1292-1300.

[69]Vines, B. W., Cerruti, C., & Schlaug, G. (2008). Dual hemisphere tDCS facilitates greater improvements for healthy subjects’ non dominant hand compared to uni hemisphere stimulation. BMC Neuroscience, 9(1), 103.

[70]Nitsche, M. A., Seeber, A., Frommann, K., Klein, C. C., Rochford, C., Nitsche, M. S., et al. (2005). Modulating parameters of excitability during and after transcranial direct current stimulation of the human motor cortex. Journal of Physiology, 568(Pt 1), 291-303.

[71]Kwon, Y. H., Ko, M. H., Ahn, S. H., Kim, Y. H., Song, J. C., Lee, C. H., et al. (2008). Primary motor cortex activation by transcranial direct current stimulation in the human brain. Neuroscience Letters, 435(1), 56-59.

[72]Lang, N., Siebner, H. R., Ward, N. S., Lee, L., Nitsche, M. A., Paulus, W., et al. (2005). How does transcranial DC stimulation of the primary motor cortex alter regional neuronal activity in the human brain? European Journal of Neuroscience, 22(2), 495-504.

[73]Ardolino, G., Bossi, B., Barbieri, S., & Priori, A. (2005). Non synaptic mechanisms underlie the after effects of cathodal transcutaneous direct current stimulation of the human brain. Journal of Physiology, 568(Pt 2), 653-663.

[74]Marshall, L., Molle, M., Hallschmid, M., & Born, J. (2004). Transcranial direct current stimulation during sleep improves declarative memory. Journal of Neuroscience, 24(44), 9985-9992.

[75]Lefaucheur, J. P. (2008). Principles of therapeutic use of transcranial and epidural cortical stimulation. Clinical Neurophysiology, 119(10), 2179-2184.

[76]Boggio, P. S., Zaghi, S., & Fregni, F. (2009), op. cit.

[77]Boggio, P. S., Zaghi, S., Lopes, M., & Fregni, F. (2008), op. cit.

[78]Roche, N., Lackmy, A., Achache, V., Bussel, B., & Katz, R. (2009). Impact of transcranial direct current stimulation on spinal network excitability in humans. Journal of Physiology, 587(Pt, 23), 5653-5664.

[79]Nitsche, M. A., Seeber, A., Frommann, K., Klein, C. C., Rochford, C., Nitsche, M. S., et al. (2005), op. cit.

[80]Fregni, F., Boggio, P. S., Mansur, C. G., Wagner, T., Ferreira, M. J., Lima, M. C., et al. (2005). Transcranial direct current stimulation of the unaffected hemisphere in stroke patients. Neuroreport, 16(14), 1551-1555.

[81]Williams, J. A., Pascual Leone, A., & Fregni, F. (2010). Interhemispheric modulation induced by cortical stimulation and motor training. Physical Therapy, 90(3), 398-410.

[82]Hallett, M. (1995). Transcranial magnetic stimulation. Negative effects. Advances in Neurology, 67, 107-113.

[83]McDonnell, M. N., Orekhov, Y., & Ziemann, U. (2006). The role of GABA(B) receptors in intracortical inhibition in the human motor cortex. Experimental Brain Research, 173 (1), 86-93.

[84]Classen, J., Wolters, A., Stefan, K., Wycislo, M., Sandbrink, F., Schmidt, A., et al. (2004). Paired associative stimulation. Clinical Neurophysiology, 57(Suppl.), 563-569.

[85]Stefan, K., Wycislo, M., Gentner, R., Schramm, A., Naumann, M., Reiners, K., et al. (2006). Temporary occlusion of associative motor cortical plasticity by prior dynamic motor training. Cerebral Cortex, 16(3), 376-385.

[86]Wolters, A., Sandbrink, F., Schlottmann, A., Kunesch, E., Stefan, K., Cohen, L. G., et al. (2003). A temporally asymmetric Hebbian rule governing plasticity in the human motor cortex. Journal of Neurophysiology, 89(5), 2339-2345.

[87]Ziemann, U., Ilic, T. V., Pauli, C., Meintzschel, F., & Ruge, D. (2004). Learning modifies subsequent induction of long term potentiation like and long term depression like plasticity in human motor cortex. Journal of Neuroscience, 24(7), 1666-1672.

[88]Nitsche, M. A., Roth, A., Kuo, M. F., Fischer, A. K., Liebetanz, D., Lang, N., et al. (2007). Timing dependent modulation of associative plasticity by general network excitability in the human motor cortex. Journal of Neuroscience, 27(14), 3807-3812.

[89]Liebetanz, D., Nitsche, M. A., Tergau, F., & Paulus, W. (2002). Pharmacological approach to the mechanisms of transcranial DC stimulation induced after effects of human motor cortex excitability. Brain, 125(Pt 10), 2238-2247.

[90]Nitsche, M. A., Fricke, K., Henschke, U., Schlitterlau, A., Liebetanz, D., Lang, N., et al. (2003). Pharmacological modulation of cortical excitability shifts induced by transcranial direct current stimulation in humans. Journal of Physiology, 553(Pt 1), 293-301.

[91]Nitsche, M. A., Jaussi, W., Liebetanz, D., Lang, N., Tergau, F., & Paulus, W. (2004). Consolidation of human motor cortical neuroplasticity by D cycloserine. Neuropsychopharmacology, 29(8), 1573-1578.

[92]Fritsch, B., Reis, J., Martinowich, K., Schambra, H. M., Ji, Y., Cohen, L. G., et al. (2010). Direct current stimulation promotes BDNF dependent synaptic plasticity: potential implications for motor learning. Neuron, 66(2), 198-204.

[93]Stagg, C. J., Best, J. G., Stephenson, M. C., O’Shea, J., Wylezinska, M., Kincses, Z. T., et al. (2009). Polarity sensitive modulation of cortical neurotransmitters by transcranial stimulation. Journal of Neuroscience, 29(16), 5202-5206.

[94]Nitsche, M. A., Lampe, C., Antal, A., Liebetanz, D., Lang, N., Tergau, F., et al. (2006). Dopaminergic modulation of long lasting direct current induced cortical excita bility changes in the human motor cortex. European Journal of Neuroscience, 23(6), 1651-1657.

[95]Liebetanz, D., Fregni, F., Monte Silva, K. K., Oliveira, M. B., Amancio dos Santos, A., Nitsche, M. A., et al. (2006). After effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) on cortical spreading depression. Neuroscience Letters, 398(12), 85-90.

[96]Merzagora, A. C., Foffani, G., Panyavin, I., Mordillo Mateos, L., Aguilar, J., Onaral, B., et al. (2010). Prefrontal hemodynamic changes produced by anodal direct current stimulation. Neuroimage, 49(3), 2304-2310.

[97]Rango, M., Cogiamanian, F., Marceglia, S., Barberis, B., Arighi, A., Biondetti, P., et al. (2008). Myoinositol content in the human brain is modified by transcranial direct cur rent stimulation in a matter of minutes: A (1)H MRS study. Magnetic Resonance in Medicine, 60(4), 782-789.

[98]Poreisz, C., Boros, K., Antal, A., & Paulus, W. (2007). Safety aspects of transcranial direct current stimulation concerning healthy subjects and patients. Brain Research Bulletin, 72(46), 208-214.

[99]Nitsche, M. A., & Paulus, W. (2001), op. cit.

[100]Rango, M., Cogiamanian, F., Marceglia, S., Barberis, B., Arighi, A., Biondetti, P., et al. (2008), op. cit.

[101]Nitsche, M. A., Niehaus, L., Hoffmann, K. T., Hengst, S., Liebetanz, D., Paulus, W., et al. (2004), op. cit.

[102]Poreisz, C., Boros, K., Antal, A., & Paulus, W. (2007), op. cit.

[103]Liebetanz, D., Fregni, F., Monte Silva, K. K., Oliveira, M. B., Amancio dos Santos, A., Nitsche, M. A., et al. (2006), op. cit.

[104]Fregni, F., Thome Souza, S., Nitsche, M. A., Freedman, S. D., Valente, K. D., & Pascual Leone, A. (2006). A controlled clinical trial of cathodal DC polarization in patients with refractory epilepsy. Epilepsia, 47(2), 335-342.

[105]Poreisz, C., Boros, K., Antal, A., & Paulus, W. (2007), op. cit.

[106]Ibid.

[107]Palm, U., Keeser, D., Schiller, C., Fintescu, Z., Reisinger, E., Padberg, F., & Nitsche, M. (2008). Skin lesions after treatment with transcranial direct current stimulation (tDCS). Brain Stimulation, 1, 386-387.

[108]Nitsche, M. (2008). Transcranial direct current stimulation: State of the art 2008. Brain Stimulation, 1(3), 206-223.

[109]Iyer, M. B., Mattu, U., Grafman, J., Lomarev, M., Sato, S., & Wassermann, E. M. (2005), op. cit.

[110]Boggio, P. S., Nunes, A., Rigonatti, S. P., Nitsche, M. A., Pascual Leone, A., & Fregni, F. (2007), op. cit.

[111]Liebetanz, D., Koch, R., Mayenfels, S., Konig, F., Paulus, W., & Nitsche, M. A. (2009). Safety limits of cathodal transcranial direct current stimulation in rats. Clinical Neurophysiology, 120(6), 1161-1167.

[112]Zaghi, S., Acar, M., Hultgren, B., Boggio, P. S., & Fregni, F. (2010), op. cit.

[113]Miranda, P. C., Lomarev, M., & Hallett, M. (2006), op. cit.

[114]Datta, A., Bansal, V., Diaz, J., Patel, J., Reato, D., & Bikson, M. (2009), op. cit.

[115]Fregni, F., Boggio, P. S., Valle, A. C., Otachi, P., Thut, G., Rigonatti, S. P., et al. (2006), op. cit.

[116]Siebner, H. R., Lang, N., Rizzo, V., Nitsche, M. A., Paulus, W., Lemon, R. N., et al. (2004). Preconditioning of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation with transcranial direct current stimulation: evidence for homeostatic plasticity in the human motor cortex. Journal of Neuroscience, 24(13), 3379-3385.

Aby umówić się na wizytę diagnostyczną i wstępną sesję terapeutyczną, prosimy o kontakt telefoniczny lub mailowy.

+48 503 526 907

centrumneuroterapii@gmail.com

Zachodniopomorskie Centrum Neuroterapii

ul. 3 Maja 25-27, piętro II, gabinet 311.
70-215 Szczecin
NIP: 8522666280